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Proposition de loi visant à renforcer la prise en charge des cancers pédiatriques par la recherche, le soutien aux aidants familiaux, la formation des professionnels et le droit à l'oubli

13 février 2019 : Prise en charge des cancers pédiatriques ( rapport - première lecture )

AVANT-PROPOS

Mesdames, Messieurs,

Déposée par la députée Nathalie Elimas1(*) et plusieurs de ses collègues du groupe Mouvement démocrate, la proposition de loi visant à renforcer la prise en charge des cancers pédiatriques par la recherche, le soutien aux aidants familiaux, la formation des professionnels et le droit à l'oubli a été adoptée à l'unanimité par l'Assemblée nationale le 29 novembre 2018.

Ce texte entend améliorer la prise en charge et la qualité de vie des enfants et adolescents atteints d'un cancer, de même que des jeunes adultes ayant été traités pour un cancer au cours de leur enfance ou leur adolescence, et de leurs proches en intervenant principalement à trois niveaux :

- renforcer la stratégie nationale en faveur du développement de la recherche en oncologie pédiatrique, notamment en consacrant le rôle moteur que l'institut national du cancer (INCa) doit jouer en la matière et en favorisant les essais cliniques précoces en oncopédiatrie ;

- faciliter l'accompagnement des jeunes patients par leurs parents, en aménageant les conditions du bénéfice du congé de présence parentale et de l'allocation journalière correspondante ;

- sécuriser le droit à l'oubli dans l'accès au crédit et à l'assurance des personnes traitées pour un cancer pendant leur adolescence ou au tout début de leur vie d'adulte.

Les dispositions de cette proposition de loi font écho aux préoccupations exprimées de longue date par votre commission des affaires sociales et le groupe d'études sur le cancer créé au Sénat en juin 2016. Depuis 2014, le Sénat accueille un colloque sur la lutte contre les cancers pédiatriques2(*) au cours duquel les acteurs institutionnels, associatifs et pharmaceutiques sensibilisent chaque année les parlementaires sur la situation des patients mineurs atteints de cancer et de leurs proches et les avancées de la recherche en oncologie pédiatrique, enjeux qui fédèrent bien au-delà des clivages partisans.

Dans cet esprit, votre commission a apporté son plein soutien à ce texte en l'adoptant sans modification.

EXPOSÉ GÉNÉRAL

I. LA PRISE EN CHARGE DES CANCERS PÉDIATRIQUES : LA NÉCESSITÉ D'UNE STRATÉGIE AMBITIEUSE

A. UN POTENTIEL DE RECHERCHE PROMETTEUR, DES FREINS QUI RESTENT À LEVER

Selon les données de l'institut Curie3(*), 1 700 enfants de moins de 15 ans et 800 adolescents de 15 à 18 ans sont diagnostiqués d'un cancer chaque année en France. Il s'agit de la deuxième cause de mortalité des moins de 15 ans, après les accidents. Bien qu'ils ne représentent qu'entre 1 % et 2 % de l'ensemble des cancers recensés tous les ans, les cancers pédiatriques présentent des spécificités, puisqu'ils affectent généralement des tissus embryonnaires ou en croissance, qui les distinguent des cancers de l'adulte. Dans ces conditions, les cancers de l'enfant ou de l'adolescent sont bien souvent assimilés à des maladies rares qui exigent des stratégies thérapeutiques adaptées.

Les leucémies, les tumeurs du système nerveux central et les lymphomes constituent ainsi les principales pathologies cancéreuses affectant les tissus embryonnaires ou en croissance des mineurs, leurs proportions respectives variant selon l'âge du patient4(*) :

- chez les enfants de moins de 15 ans, les leucémies représentent 29 % des cas recensés5(*), les tumeurs du système nerveux central 25 % et les lymphomes 10 % ;

- chez les adolescents de plus de 15 ans, les lymphomes représentent 27 % des cas diagnostiqués6(*), les tumeurs du système nerveux central 17 % et les leucémies 14 %7(*).

1. Une recherche en oncopédiatrie qui doit encore progresser

À la différence d'autres pays européens, la part de l'oncologie dans la recherche clinique en France demeure particulièrement significative : selon les données communiquées par le syndicat professionnel de l'industrie pharmaceutique, Les entreprises du médicament (Leem), 41 % des essais cliniques réalisés par les industriels dans notre pays visent à traiter des cancers et 19 % des essais en oncologie initiés dans le monde impliquent la France, dont 49 % pour des essais de phase 38(*).

Ce segment de la recherche clinique en France se caractérise par l'importance des partenariats publics-privés, le modèle d'« open innovation » étant principalement alimenté par des découvertes de la recherche académique ou des petites structures privées au format de « start-ups » comme les biotechs, qui ne trouvent leur application que dans des projets de développement de plus grande échelle que seule l'industrie pharmaceutique est en capacité de financer.

Une des principales critiques adressées à l'industrie pharmaceutique repose sur le postulat d'un désintérêt à l'égard de l'oncopédiatrie. Compte tenu des spécificités de ces pathologies et de l'étroitesse des populations concernées, les développements de molécules spécifiques en cancérologie pédiatrique réclameraient, en première analyse, un investissement disproportionné par rapport à la rentabilité prévisible. Cette analyse doit néanmoins être nuancée par la place importante que continue d'occuper la France dans la recherche clinique pédiatrique. À l'échelle internationale, la France participe en effet à 13 % des essais pédiatriques et à 19 % des essais oncopédiatriques.

La proportion des essais pédiatriques dans le nombre total des essais cliniques en cancérologie recensés par l'INCa au cours des deux dernières années a néanmoins diminué pour n'en représenter, en 2017, que 5 %, et laisse entendre que les marges de progrès restent importantes.

Évolution du nombre d'essais cliniques en oncologie et de patients concernés
sur la période 2013-2017

 

2013

2014

2015

2016

2017

Nombre total de patients inclus dans les essais cliniques en cancérologie1

44 023

42 803

48 246

52 429

60 202

Dont enfants et AJA

-

-

-

3 990 (7,6 %)

3 510 (5,3 %)

Enfants

-

-

-

2 603

2 099

AJA2

     

1 387

1 411

Nombre total
de nouveaux essais

215

212

268

217

168

Dont essais pédiatriques3

18 (8 %)

12 (6 %)

20 (7 %)

11 (5 %)

8 (5 %)

1 Données issues de l'enquête déclarative INCa sur l'activité de recherche clinique des établissements de santé.

2 Adolescents et jeunes adultes.

3 Données issues du registre des essais cliniques.

Source : Institut national du cancer

Les essais cliniques en oncologie pédiatrique conduits sur la période 2013-2018 et les effectifs de patients concernés se répartissent entre les pathologies suivantes :

Répartition des essais cliniques en oncologie pédiatrique
en fonction des pathologies

Pathologies concernées

Nombre d'essais

Nombre
de patients attendus

Leucémie : LAL1 (12) + LAM2 (2)

14

4 124

Tumeur cérébrale : médulloblastome (3) + neuroblastome (2) + autres tumeurs cérébrales (6)

11

1 372

Sarcomes

10

1 461

Gliome

6

588

Lymphome

3

322

Carcinome

1

300

Digestif

1

10

Rétinoblastome

1

167

Autre

22

5 290

Leucémie aiguë lymphoblastique.

Leucémie aiguë myéloblastique.

Source : Institut national du cancer

2. L'enjeu de l'accès à l'innovation thérapeutique pour les enfants et adolescents
a) La structuration de la recherche en oncologie pédiatrique en France

Des avancées notables dans la recherche et la prise en charge en oncopédiatrie, réalisées sous l'impulsion du troisième plan cancer pour la période 2014-2019, méritent d'être saluées. Depuis la mise en place de plans cancer à partir de 2003, le taux de guérison des cancers de l'enfant est ainsi passé de 50 % à environ 80 % aujourd'hui. De l'avis de l'ensemble des organismes, associations et professionnels de santé entendus par votre rapporteure, les plans cancer successifs ont permis une structuration de la recherche et de la prise en charge en oncologie pédiatrique en France qui mise sur un maillage territorial performant des compétences et des collaborations interdisciplinaires.

Les centres labellisés INCa de phase précoce (CLIP²), créés à partir de 2010, ont ainsi pour objectif de garantir un haut niveau international de qualité dans la réalisation d'essais cliniques de nouveaux médicaments initiés par l'industrie pharmaceutique, les sociétés de biotechnologies et la recherche académique. Parmi les 16 CLIP² de deuxième génération labellisés jusqu'en 2019, on dénombre 6 centres à valence pédiatrique.

De même, trois des 13 intergroupes coopérateurs français de dimension internationale dans le domaine du cancer, labellisés par l'INCa en 2017-2018 pour une durée de quatre ans, sont spécifiquement concernés par la recherche clinique en oncologie pédiatrique avec des réalisations prometteuses : la société française de lutte contre les cancers et les leucémies de l'enfant et de l'adolescent (SFCE), exclusivement dédiée aux cancers pédiatriques, l'intergroupe « sarcome » (Intersarc) et l'intergroupe coopérateur en neuro-oncologie (IGCNO).

Les réalisations des trois intergroupes dans le domaine des cancers pédiatriques

· Les actions de la SFCE (rapport d'activité pour 2017) :

- études cliniques : 102 études cliniques ont été menées et 2 196 inclusions réalisées ;

- PAIR pédiatrie : soutien des trois projets sélectionnés à l'issue de cet appel à projets financé conjointement par l'INCa, la ligue nationale contre le cancer et la fondation ARC. Ces trois projets sont les suivants : (1) CONECT - AML - Réseau collaboratif de recherche sur les leucémies aigües myéloblastiques de l'enfant et de l'adolescent ; (2) Mr ROBOT - Recherche multirégionale sur les traitements optimisés du cerveau ; (3) START - Projet interventionnel sur le suivi à long terme : aides virtuelles, recherche et transversalité ;

- projet U-LINK porté par l'union nationale des associations de parents d'enfants atteints de cancer ou leucémie (Unapecle) et par la SFCE (soutenu par le laboratoire Bristol-Myers Squibb France). Il vise à lutter contre les inégalités d'accès aux soins et à l'information, à travers la création d'un portail d'information via Internet pour les familles et les professionnels de santé sur les essais cliniques ouverts, fermés, ainsi que leurs résultats, et d'un dispositif d'aide à la prise en charge des frais de déplacement et d'hébergement pour les familles de patients traités en oncologie pédiatrique.

· Les actions de l'Intersarc :

Il soutient également la recherche clinique en oncologie pédiatrique, notamment par la présence de l'association GO-AJA (groupe onco-hématologie adolescent et jeunes adultes) au sein de l'intergroupe. L'Intersarc participe au développement d'essais cliniques par le biais entre autres du réseau NETSARC, réseau clinique français de référence pour les sarcomes, GIST, tumeurs desmoïdes et tumeurs osseuses rares. En 2018, 1 618 enfants de moins de 18 ans étaient inclus dans le réseau NETSARC (représentant 4,5 % de la cohorte).

· Les actions de l'IGCNO :

L'IGCNO participe également au soutien de la recherche clinique en oncologie pédiatrique par la réalisation d'essais cliniques dans les pathologies couvertes par l'intergroupe (tumeur du système nerveux central).

Source : Institut national du cancer

b) Les freins à la recherche en oncologie pédiatrique

L'industrie pharmaceutique identifie néanmoins l'inadaptation des règles d'évaluation du système français de mise à disposition du médicament comme l'un des principaux obstacles au développement de la recherche clinique en oncopédiatrie. Au regard de leur caractère particulièrement innovant et de l'étroitesse des populations concernées pour chaque pathologie, l'efficacité de certaines molécules développées spécifiquement dans le traitement des cancers pédiatriques ne peut bien souvent être étayée par des études cliniques suffisamment larges, d'autant qu'il s'agit généralement de traitements de dernière intention qui empruntent des mécanismes d'action en rupture avec les thérapeutiques traditionnelles et ne peuvent donc être comparés à des médicaments existants dans l'évaluation de l'amélioration du service médical rendu (ASMR). C'est notamment le cas des immunothérapies, à l'instar des CAR T-cells9(*), dont le mode d'action n'a plus rien à voir avec les chimiothérapies.

En l'absence de données cliniques qui satisfassent les standards d'évaluation de la commission de la transparence de la Haute Autorité de santé, le niveau d'ASMR attribué à ces molécules innovantes se situe alors généralement à IV, voire V, ce qui leur nie l'accès à l'inscription sur la liste en sus et explique des délais de négociation du prix considérables. Le Leem plaide ainsi pour une plus grande souplesse des mécanismes d'évaluation des études précoces et l'introduction d'une ASMR conditionnelle d'attente pour les thérapies innovantes.

Dans cet esprit, le 8e Conseil stratégique des industries de santé (Csis) a acté la mise en place d'un groupe de travail chargé de préparer la réforme de l'évaluation des médicaments et d'engager une réflexion sur l'introduction d'un axe unique d'évaluation autour de la valeur thérapeutique relative (VTR) en positionnant la valeur d'un nouveau produit par rapport aux médicaments déjà sur le marché10(*).

Pour leur part, les professionnels de santé et les associations de patients et de parents regrettent les contraintes d'âge pour l'inclusion de mineurs dans des essais cliniques qu'ils estiment inadaptées.

Le droit en vigueur11(*) n'autorise aujourd'hui la participation des mineurs à des recherches interventionnelles qu'à la condition que des recherches d'une efficacité comparable ne puissent être menées sur des personnes majeures.

Les promoteurs industriels sont généralement peu enclins à inclure des populations mineures dans leurs projets de recherche, qui requièrent la mise en place de protocoles spécifiques et des adaptations dans l'administration du traitement, en termes de posologie ou de forme galénique, afin de tenir compte de la toxicité, de la tolérance et de la pharmacocinétique de la spécialité chez l'enfant ou l'adolescent.

Le règlement pédiatrique européen de 200612(*) a tenté de lever les réticences de la promotion industrielle en contraignant toute demande d'autorisation de mise sur le marché (AMM) déposée auprès de l'agence européenne du médicament (European Medicines Agence - EMA) à comporter un plan d'investigation pédiatrique. Cette obligation est assortie d'incitations au bénéfice des entreprises pharmaceutiques s'engageant à développer des médicaments adaptés à la population pédiatrique, dont une extension de six mois de la durée de protection brevetaire par le certificat complémentaire de protection.

Toutefois, les laboratoires bénéficient de dérogations qui les affranchissent de l'obligation de développer des plans d'investigation pédiatrique :

- lorsqu'il est vraisemblable que le médicament est inefficace ou dangereux pour les enfants ;

- lorsque la maladie ou le problème concernent uniquement des adultes (cancers du poumon, du sein, de la prostate...) ;

- lorsqu'aucun « avantage thérapeutique considérable » n'a été observé, ou s'il existe une justification selon laquelle des problèmes de faisabilité empêchent de démontrer un avantage thérapeutique substantiel dans les indications exclusivement existantes chez l'adulte.

Selon un rapport d'évaluation de la Commission européenne, plus de 260 nouveaux médicaments ou indications ont été autorisés en pédiatrie depuis l'entrée en vigueur du règlement pédiatrique et près de 1 000 plans d'investigation pédiatrique ont été réalisés.

Les auditions conduites par votre rapporteure ont toutefois mis en lumière deux problématiques majeures dans le développement de la recherche en oncologie pédiatrique :

- certaines pathologies peuvent se manifester chez l'adulte et l'adolescent et faire l'objet de traitements similaires chez ces deux populations, moyennant des adaptations de la posologie ou de la forme galénique.

Une part importante de la communauté des oncopédiatres estime désormais que 12 ans constitue un âge physiologique approprié pour s'approcher d'une pharmacologie d'adulte et plaide pour l'inclusion des adolescents de plus de 12 ans dans les essais cliniques (et non 16 ans comme au Royaume-Uni), sous réserve de l'adaptation à l'âge du mineur de la posologie ou de la forme galénique du médicament ;

- à l'heure où le ciblage de mutations génétiques conduit à ne plus traiter un seul type de tumeur mais à se focaliser sur une voie spécifique d'activation des tumeurs, des médicaments indiqués dans le traitement de cancers chez l'adulte peuvent s'avérer utiles dans des indications pédiatriques. Des molécules développées dans le traitement du cancer du poumon peuvent ainsi se révéler efficaces dans le traitement d'indications chez l'enfant, telles que les lymphomes ou les neuroblastomes, car, si les histologies diffèrent selon l'âge du patient, les voies d'activation de la tumeur (tumorigenèse) sont les mêmes.

L'accélération de l'accès des enfants atteints de cancer à l'innovation thérapeutique est placée au coeur de l'essai « AcSé-ESMART »13(*) financé par l'INCa et l'association « Imagine for Margo », et piloté par l'institut Gustave Roussy. D'une durée de quatre ans14(*), d'août 2016 à août 2020, cet essai clinique de phases I et II vise à permettre à 260 enfants en rechute ou en échec thérapeutique, qui n'ont pu être inclus dans un essai de développement, de se voir administrer, de façon sécurisée, des traitements anticancéreux en fonction du profil moléculaire de leur tumeur.

L'INCa indique, qu'à ce jour, dix molécules, qui font l'objet d'une évaluation pour le traitement d'une vingtaine de pathologies différentes, ont été mises à disposition gratuitement par les entreprises pharmaceutiques dans le cadre de l'essai AcSé-ESMART. Cet essai fait suite à deux premiers essais réalisés dans le cadre du programme AcSé de l'INCa qui a vocation à proposer à des adultes et enfants en échec thérapeutique l'accès à des thérapies innovantes qui ciblent des mutations génétiques, dans une autre indication que celle pour laquelle elles ont obtenu leur AMM.

3. Un financement à amplifier

Selon les informations communiquées par l'INCa, les principaux financeurs publics de la recherche en oncologie pédiatrique sont, dans le cadre des plans cancer, l'institut lui-même, la direction générale de l'offre de soins (DGOS) et l'institut thématique multi-organismes (ITMO) Cancer-Aviesan15(*).

Plusieurs programmes de recherche sont également conduits et financés avec la participation des associations. Ces financements sont pluriannuels, accordés réglementairement pour quatre ans dans le cas des financements attribués par l'INCa.

En 2016, les financements de l'État au travers de l'INCa et de la DGOS consacrés à la recherche en oncologie pédiatrique se sont établis à 7,73 millions d'euros. Ce montant ne prend toutefois en compte ni les financements des cancéropôles, ni ceux de la plateforme « HOPE-Épi »16(*), ni ceux de la recherche fondamentale gérée par l'ITMO Cancer-Aviesan. Si elle n'est pas spécifiquement axée sur les cancers de l'enfant, la recherche fondamentale en oncologie de même que la recherche dans d'autres disciplines (mathématiques, biologie, génétique, sciences sociales, sciences environnementales...) permettent, par aller-retour et externalités positives, de faire progresser la recherche en oncopédiatrie.

En dix ans, sur la période 2007-2017, les quatre principaux appels à projets17(*) libres gérés par l'INCa ont permis de financer 105 projets de recherche en oncologie pédiatrique à partir de 44,8 millions d'euros de financements publics. Le taux de sélection des projets en pédiatrie s'élève à 30 %, soit un taux supérieur au taux de sélection global des appels à projets de l'INCa, qui varie entre 10 % et 25 % selon les types d'appels à projets. En effet, si 5,5 % de projets de recherche déposés chaque année auprès de l'INCa concernent la pédiatrie, 8 % des projets sélectionnés relèvent de la pédiatrie.

5 millions d'euros supplémentaires ont été accordés par le Gouvernement, à l'occasion de l'examen du projet de loi de finances pour 2019, à la recherche en oncologie pédiatrique. Selon les associations, le besoin de financement est néanmoins estimé entre 18 et 20 millions d'euros.


* 1 Également co-présidente du groupe d'études sur le cancer de l'Assemblée nationale, avec le député Michel Lauzzana du groupe La République en marche.

* 2 Organisé à l'initiative de l'association « Imagine for Margo ».

* 3 http://curie.fr/dossier-pedagogique/les-cancers-de-lenfant.

* 4 Données de l'INCa : http://www.e-cancer.fr/Professionnels-de-sante/L-organisation-de-l-offre-de-soins/Cancerologie-pediatrique/Les-specificites-des-cancers-des-enfants-et-des-adolescents.

* 5 Dont 80 % de leucémies aiguës lymphoblastiques.

* 6 Dont 75 % de maladies de Hodgkin.

* 7 Dont 63 % de leucémies aiguës lymphoblastiques.

* 8 Essais comparatifs à partir de deux groupes de patients afin d'évaluer l'efficacité d'un médicament par rapport à un traitement standard.

* 9 « Chimeric Antigen Receptor » (CAR) : une thérapie génique consistant à reprogrammer génétiquement les lymphocytes T des malades dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique.

* 10 8e Conseil stratégique des industries de santé, Notre ambition pour les industries de santé, 10 juillet 2018.

* 11 Article L. 1121-7 du code de la santé publique.

* 12 Règlement (CE) n° 1901/2006 du Parlement européen et du Conseil du 12 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage pédiatrique, modifiant le règlement (CEE) n° 1768/92, les directives 2001/20/CE et 2001/83/CE ainsi que le règlement (CE) n° 726/2004.

* 13 « Accès sécurisé - European Proof-of-concept Therapeutic Stratification Trial of Molecular Anomalies in Relapsed of Refractory Tumors in children ».

* 14 Trois ans de recrutement et un an de suivi.

* 15 Alliance pour les sciences de la vie et de la santé.

* 16 Hémato-Oncologie PEdiatrique - recherche ÉPIdémiologique : ce projet vise à identifier, au sein d'une cohorte, les risques environnementaux et génétiques liés au cancer de l'enfant.

* 17 Biologie et sciences du cancer, PRT cancer (programme de recherche translationnelle), PHRC cancer (programme hospitalier de recherche clinique), sciences humaines et sociales-épidémiologie-santé publique.