- Mercredi 16 juin 2010
- Audition de M. Wolfgang Wodarg, médecin épidémiologiste, ancien président de la sous-commission de la santé de l'Assemblée parlementaire du Conseil de l'Europe
- Audition de M. Laurent Degos, président, M. Gilles Bouvenot, président de la commission de la transparence, M. Raoul Briet, président de la commission Affections de longue durée et qualité du parcours de soins, et M. François Romaneix, directeur général, de la Haute Autorité de santé
- Audition de M. Daniel Vittecoq, président de la commission d'autorisation de mise sur le marché de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS)
Mercredi 16 juin 2010
- Présidence de M. François Autain -Audition de M. Wolfgang Wodarg, médecin épidémiologiste, ancien président de la sous-commission de la santé de l'Assemblée parlementaire du Conseil de l'Europe
La commission d'enquête a tout d'abord entendu M. Wolfgang Wodarg, médecin épidémiologiste, ancien président de la sous-commission de la santé de l'Assemblée parlementaire du Conseil de l'Europe.
M. Wolfgang Wodarg a indiqué qu'il avait dirigé pendant treize ans, en tant que directeur de santé publique, une institution chargée de la veille sanitaire dans le Nord de l'Allemagne. Il était notamment responsable du suivi des vagues d'épidémies de grippe saisonnière.
Les systèmes d'information permettant le recueil de données sur la grippe recensaient alors en moyenne, dans cette région, une quarantaine d'hospitalisations et quatre décès pour une population totale de 200 000 personnes, en période de saison grippale normale.
C'est pourquoi, il a été très tôt surpris par les chiffres avancés par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) sur la grippe A(H1N1)v. Il n'y avait que quelques cas recensés - environ six cents - qui, ensuite, ont été utilisés pour effrayer le monde entier.
M. Wolfgang Wodarg a ensuite retracé, en procédant à l'aide de vidéoprojections, l'évolution de la grippe H1N1 depuis son apparition au Mexique. A ce moment, les travaux du Professeur Neil Ferguson, en particulier, expert auprès de l'OMS, concluaient, à partir d'une analyse des mouvements de voyageurs au Mexique, à un nombre très élevé de cas potentiels, en total décalage avec ce qui a été observé sur le terrain, notamment dans la région du Nord de l'Allemagne dont M. Wolfgang Wodarg avait eu la charge.
Le nombre de cas recensés a du reste été ensuite révisé, tous les cas n'ayant pas été ultérieurement confirmés.
Deux principaux arguments étaient avancés par les experts pour justifier l'état de pandémie :
- d'une part, la vitesse de propagation du virus. Or celle-ci, certes impressionnante, est corrélée aux déplacements aériens et est donc souvent observée pour d'autres maladies ;
- d'autre part, la nouveauté du virus. Or il ne s'agissait pas d'un virus entièrement nouveau, mais d'une recombinaison génétique à partir d'éléments déjà connus, la preuve en étant que les personnes âgées de plus de 60 ans avaient souvent une protection immunitaire contre le virus. Elles avaient donc été en contact auparavant avec des virus analogues. Par ailleurs, la caractéristique des virus grippaux est de muter régulièrement. Chaque année apparaît ainsi de nouveaux virus de type grippal.
M. Wolfgang Wodarg a ajouté que plusieurs éléments tendaient très tôt à démontrer qu'il n'y avait pas lieu d'être effrayé par ce virus et qu'il s'agissait en réalité d'une grippe banale.
En premier lieu, l'étude des épidémies de grippe au cours des dernières décennies montre que grâce au développement des antibiotiques, et donc au meilleur traitement des complications liées à la grippe, ainsi que grâce à l'amélioration de l'état de santé de la population, la mortalité liée à la grippe tend, de façon générale, à diminuer, sauf quelques exceptions, comme celle de la grippe de Hong-Kong de 1968.
De plus, M. Wolfgang Wodarg a rappelé que plus un virus se propage rapidement, comme dans le cas du virus A(H1N1)v, moins il est dangereux car il a besoin, pour se diffuser, de préserver des « réservoirs » de virus.
Or ces deux arguments ont été ignorés par l'OMS au moment du passage à la phase 6 de l'alerte pandémique, le 11 juin 2009.
Les données sur l'évolution du virus au cours de l'hiver austral, et notamment les données australiennes, ont confirmé, dès les mois d'août et de septembre, que le virus n'était pas dangereux. Les principales caractéristiques de la grippe A(H1N1)v étaient alors connues : elle était peu sévère et touchait davantage les jeunes que les personnes âgées qui étaient en partie immunisées. Les formes les plus graves concernaient surtout les personnes présentant déjà certaines pathologies. Or, là encore, ces éléments n'ont pas été pris en compte par l'OMS qui, craignant une aggravation de la situation, persistait dans sa vision catastrophiste de la situation et continuait à attiser la peur.
Lors de la préparation à la pandémie de grippe aviaire, elle avait eu cette même attitude alarmiste. Pourtant la grippe H5N1 demeure aujourd'hui une zoonose.
M. Wolfgang Wodarg a indiqué que le déclenchement de la pandémie a ainsi constitué une aubaine pour les laboratoires pharmaceutiques, fabricants de vaccins et d'antiviraux. Evoquant à ce propos les liens pouvant exister entre les experts et l'industrie pharmaceutique, il a cité l'exemple du Professeur Klaus Stöhr, qui après avoir recommandé l'achat du vaccin Optaflu, développé par le laboratoire Novartis, a ensuite rejoint ce laboratoire.
Il a ajouté que l'évaluation des mesures prises en Australie pour lutter contre le virus A(H1N1)v avait montré que la stratégie vaccinale n'est pas la seule réponse face à une pandémie grippale. Comme l'avait déjà montré l'épidémie de syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), de simples mesures d'ordre comportemental, notamment la non-consultation des patients en cabinets médicaux ou les mesures d'hygiène, peuvent permettre d'enrayer une pandémie. D'ailleurs, l'Australie envisage, lors d'une prochaine épidémie, de développer ces mesures alternatives à la vaccination.
Les derniers chiffrages disponibles sur la grippe A(H1N1)v - entre 17 000 et 18 000 décès dans le monde - montrent que les estimations initiales étaient surestimées, ceci d'autant plus lorsqu'on les compare avec les 500 000 décès annuels imputés à la grippe saisonnière. Ces chiffrages ne distinguent d'ailleurs pas entre les décès directement et indirectement liés à la grippe A(H1N1)v.
Selon M. Wolfgang Wodarg, la déclaration de l'état de pandémie a été permise par le changement de la définition de la notion de pandémie retenue par l'OMS. Auparavant, il fallait non seulement que la maladie éclate dans plusieurs pays à la fois mais aussi qu'elle ait des conséquences très graves avec un nombre de cas mortels au dessus des moyennes habituelles. Or ce dernier aspect a été supprimé pour ne retenir que le critère de la propagation de la maladie. La communication de l'OMS sur ce point a été maladroite car elle aurait dû préciser que cette grippe, si elle se diffusait rapidement, n'était pas grave.
Un certain nombre d'Etats, comme le Royaume-Uni, la Chine et le Japon, ont protesté contre ce changement de définition et souligné son caractère irresponsable compte tenu des conséquences lourdes qu'il entraînerait. Dans un premier temps, l'OMS a semblé entendre ces arguments. Cependant, par la suite, le comité d'urgence mis en place pour la grippe A(H1N1)v et dont l'OMS a choisi de garder la composition secrète, a insisté pour que soit déclarée la pandémie, en s'appuyant sur les études du Professeur Neil Ferguson. L'Assemblée parlementaire du Conseil de l'Europe, dans le cadre de ses travaux de contrôle sur la gestion de la grippe A(H1N1)v, n'a pas pu obtenir la composition de ce groupe et la commission compétente a critiqué ce manque de transparence et de collaboration de l'OMS.
En réponse à une question de M. François Autain, président, il a répondu que le Professeur Neil Ferguson est membre du groupe de travail scientifique européen sur la grippe (ESWI). En revanche, il a dit ignorer s'il a participé aux travaux du comité d'urgence sur la grippe A(H1N1)v.
M. Wolfgang Wodarg a indiqué que, depuis 2005, la plupart des pays du monde ont signé des contrats de pré-achat de vaccins pour se préparer à la lutte antipandémique. En France comme en Allemagne, les contrats signés comportaient une clause indiquant que la déclaration par l'organisation mondiale de la santé (OMS) d'une pandémie de phase 6 entraînerait l'application de ces contrats et donc l'obligation pour l'Etat d'acheter des vaccins. En Allemagne, GSK a vendu des vaccins en multidoses accompagnés d'adjuvants facturés entre 6 et 8 euros. Les vaccins eux-mêmes coûtaient entre 1 euro et 1,20 euro. Cela tient au fait que le virus n'était pas brevetable alors que l'adjuvant l'était.
L'autorisation de mise sur le marché de vaccins en urgence n'a pas permis de faire attention à leur qualité thérapeutique. Ces vaccins ont été acceptés par défaut, parce qu'ils existaient et c'est pour cela que l'on a admis qu'ils soient adjuvantés.
Des entreprises ont également imaginé d'autres stratégies pour fabriquer des vaccins plus vite. Plutôt que de pratiquer la culture sur oeufs, traditionnelle, ils ont utilisé des bioréacteurs et des cellules provenant de tumeurs qui se multiplient très vite. Mais le risque d'impureté des vaccins ainsi produits n'a jamais été évalué et on ne sait pas si une cellule tumorale aurait pu être injectée à un patient par le biais du vaccin. On a pris là un risque très important.
On savait pourtant depuis l'annonce faite par l'Australie en septembre 2009 qu'il n'y avait pas réellement de danger. Il aurait donc fallu prendre le temps de développer des vaccins plus sûrs. En fait, le « label » pandémie a facilité la vente des vaccins. Il est intéressant de noter qu'à l'occasion de la visite du président Sarkozy au Mexique, le 9 mars 2009, Sanofi a signé un contrat d'implantation d'une usine de vaccins dans ce pays.
On a aussi affirmé que le virus H1N1 ne pouvait être comparé avec les virus de la grippe saisonnière. En réalité, ce sont des échelles de mesures différentes qui ont été appliquées par l'OMS rendant toute comparaison épidémiologique difficile. En Allemagne, en France et dans de nombreux pays d'Asie, les professionnels de santé, qui avaient une connaissance pratique de la grippe, n'ont pas cru le message de l'OMS et se sont très peu fait vacciner. En Allemagne, il y a généralement 25 % des professionnels de santé qui se font vacciner contre la grippe saisonnière. Ils n'ont été que 10 % à se faire vacciner contre la grippe H1N1.
Commentant la réponse de Mme Margaret Chan, directeur général de l'OMS, à l'article du British medical journal dénonçant les liens d'intérêts de plusieurs experts ayant participé à l'élaboration des recommandations de l'OMS sur l'usage des antiviraux contre un virus de grippe pandémique, M. Wolfgang Wodarg a considéré que, malgré les dénégations apportées, il apparaît néanmoins que l'OMS a utilisé, pour déterminer son attitude face au virus H1N1, des critères définis très rapidement et élaborés de manière peu transparente.
Le rapport de l'Assemblée parlementaire du Conseil de l'Europe, qui sera adopté la semaine prochaine, cherche à créer plus de transparence dans la prise de décision au sein de l'OMS et à élaborer une meilleure politique de communication face aux risques sanitaires.
En conclusion, M. Wolfgang Wodarg a affirmé qu'il faut absolument séparer la santé publique des intérêts économiques sous peine de gaspiller des ressources rares et de risquer de porter atteinte à la santé des populations.
M. Alain Milon, rapporteur, a souhaité savoir si la volonté manifestée par l'Assemblée parlementaire du Conseil de l'Europe d'exercer un contrôle sur l'OMS était réaliste, compte tenu du fait que 80 % de ses fonds sont d'origine privée. Faut-il envisager un financement européen de l'OMS ?
M. Wolfgang Wodarg a répondu que, dans de nombreux pays européens, la santé est devenue un marché. On considère en effet que ce secteur est porteur de croissance économique et de création d'emplois. Cela aboutit à ce que l'on tire une rémunération des malades, ce qui n'est pas acceptable.
Face au désengagement financier des Etats, l'OMS a cherché à établir à partir de 1998 un partenariat public-privé en matière de santé. Un rapport d'expertise publié en 2001 a dénoncé les dérives inhérentes à un tel partenariat. Mais les règles de transparence créées par l'OMS pour prévenir ce danger n'ont pas été appliquées. Les financeurs privés ont progressivement pris de plus en plus d'importance à l'intérieur de l'OMS. Cette influence peut être directe ou indirecte car l'industrie pharmaceutique est habile et n'hésite pas à employer des personnes pour être ses intermédiaires. Il faut que les Etats investissent assez pour rester indépendants dans leur politique de santé.
M. Alain Milon, rapporteur, a souhaité savoir si les Etats, qui financent moins l'OMS, étaient tenus de se conformer à ses décisions dans le cadre d'une pandémie.
M. Wolfgang Wodarg a distingué deux problèmes. Il y a, d'un côté, la question de la baisse du financement octroyé par les Etats, et de l'autre, le fait de savoir qui décide de la politique de santé publique dans un pays. Si un Etat est indépendant de l'industrie, il sera capable d'avoir un regard critique sur l'OMS. Le Japon, la Corée, l'Inde, la Grande-Bretagne, la Pologne et les Etats scandinaves ne manqueront pas de faire valoir leur point de vue lors des assemblées générales de l'OMS. En Allemagne, la discussion sur le rôle des laboratoires commence timidement dans les médias mais ceux-ci ne prennent pas encore la mesure du problème, à moins qu'ils ne soient réticents à l'idée de perdre des annonceurs aussi importants que l'industrie pharmaceutique.
M. Alain Milon, rapporteur, a souhaité savoir s'il était opportun que la définition de la pandémie de l'OMS intègre la notion de gravité et comment celle-ci pourrait être mesurée.
M. Wolfgang Wodarg a considéré que les scientifiques australiens sont ceux qui ont le plus avancé sur la question de la définition de ce qu'est une pandémie. Aujourd'hui, l'effet principal de la déclaration par l'OMS de la phase 6 d'une pandémie est l'achat de vaccins. Il faudrait plutôt que ce soit l'occasion de prendre des mesures ciblées et adaptées aux différentes populations et aux différents Etats. Il faudrait informer la population sur les mécanismes de la contagion et sur l'attitude à tenir et ne pas créer de panique comme cela a été le cas. De nombreux enfants ont ainsi été emmenés sans raison chez le médecin et la mécanique de la peur est allée en s'autoalimentant.
Au lieu de laisser les plans pandémiques nationaux décider des mesures à prendre, l'OMS s'est tournée vers les fabricants de vaccins pour les déterminer, ce qui est d'autant plus inadéquat que l'on sait que seuls 10 % des affections considérées comme des grippes en temps normal en sont réellement. Il est essentiel d'avoir des mesures bien échelonnées au niveau national. Dans ce cadre, l'OMS pourrait devenir un véritable prestataire de services et ne plus être un simple déclencheur comme maintenant.
M. Alain Milon, rapporteur, a noté que, malgré le risque lié à une préparation rapide des vaccins, ceux-ci n'avaient pas causé un nombre important d'effets indésirables graves.
M. Wolfgang Wodarg a répondu que lorsqu'il était parlementaire en Allemagne, il avait insisté pour que l'on distingue ceux qui prennent la décision sur un médicament et ceux qui sont chargés de la pharmacovigilance. Or, ce sont les mêmes en Allemagne comme dans d'autres pays. Il faut à l'avenir séparer ces fonctions.
M. François Autain, président, a demandé si M. Wolfgang Wodarg visait également le cas de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) qui autorise la mise sur le marché d'un médicament et organise la pharmacovigilance.
M. Wolfgang Wodarg l'a confirmé. En réponse à M. Alain Milon, il a affirmé que les vaccins ont eu de nombreux effets indésirables. En Australie, comme le montrent les travaux publiés par Peter Collignon, 30 % à 50 % des enfants vaccinés de moins de trois ans ont eu, en fonction du dosage du vaccin, des convulsions hyperthermiques. Il y a eu effectivement peu d'effets indésirables graves mais leur nombre est comparable à celui des cas graves du fait du virus. C'est une erreur médicale que de procéder à une vaccination sans prendre en compte le cas particulier de chaque patient. Chaque vaccination inutile est une atteinte à l'organisme.
Mme Marie-Thérèse Hermange a souhaité savoir si, comme il l'a été rapporté, des expériences sur les animaux ont montré l'existence de problèmes respiratoires liés au vaccin.
M. Wolfgang Wodarg a répondu que des animaux, en l'occurrence de petits rapaces, ont été utilisés pour étudier la contagiosité du virus. Cependant, les problèmes respiratoires qui ont pu être détectés chez eux ne sont sans doute pas transposables à l'homme. Il faut évaluer précisément le risque lié au virus car il diffère, selon les différents types de populations et selon le sexe.
M. Alain Milon, rapporteur, a souhaité avoir plus de précisions sur les convulsions hyperthermiques post-vaccinales signalées par M. Wolfgang Wodarg.
M. Wolfgang Wodarg a réaffirmé que près de 50 % des enfants vaccinés en Australie ont souffert de tels effets secondaires comme l'attestent les publications sur le sujet. En Allemagne, il y a eu quelque 600 cas sur les 1 900 cas d'effets secondaires graves. L'accès aux données de pharmacovigilance est cependant difficile et l'institut Paul Ehrlich qui en est chargé est peu transparent. Il faut noter que le responsable de la pharmacovigilance au sein de l'institut est désormais responsable des autorisations de mise sur le marché.
M. Alain Milon, rapporteur, a souhaité savoir quelles seraient, selon M. Wolfgang Wodarg, les mesures nécessaires pour éviter les conflits d'intérêts.
M. Wolfgang Wodarg a insisté sur la nécessité de mesures de contrôle parlementaire. Il faut qu'il y ait des scientifiques qui se justifient devant le Parlement et qui soient totalement indépendants. On pourrait ainsi leur faire confiance. Il n'y a pas de contrôle parlementaire à l'OMS. Il faut donc favoriser dans chaque Etat membre la plus grande transparence possible, et pouvoir faire confiance à des instances nationales. Il s'agit certes de mesures coûteuses à court terme mais pas à long terme. On doit aussi prendre exemple sur les pays scandinaves, et plus particulièrement sur la Suède, qui considèrent que chaque personne malade représente un coût et qui investissent donc dans des mesures de prévention pour que les gens restent en bonne santé. Ainsi, la part des dépenses de santé dans le produit intérieur brut (PIB) de la Suède est nettement moins importante que dans les autres pays d'Europe et le niveau de santé de sa population est meilleur. A l'inverse, dès lors que l'on mélange santé et marché, que l'on dit qu'il faut que le marché de la santé rapporte, il ne faut pas s'étonner si l'industrie nous vend des produits qui coûtent chers et ne servent pas à grand-chose.
Audition de M. Laurent Degos, président, M. Gilles Bouvenot, président de la commission de la transparence, M. Raoul Briet, président de la commission Affections de longue durée et qualité du parcours de soins, et M. François Romaneix, directeur général, de la Haute Autorité de santé
La commission d'enquête a ensuite entendu M. Laurent Degos, président, M. Gilles Bouvenot, président de la commission de la transparence, M. Raoul Briet, président de la commission Affections de longue durée et qualité du parcours de soins, et M. François Romaneix, directeur général, de la Haute Autorité de santé (HAS).
M. Laurent Degos a rappelé à titre liminaire que la HAS évalue les produits et les actes de santé en vue de leur remboursement et de leur bon usage. Elle émet des recommandations de bonnes pratiques en santé publique et de sécurité des soins. Elle a également une tâche de certification des établissements de santé et de l'information médicale. Elle a un rôle en matière de développement professionnel continu. Enfin, elle aide à la prise en charge des maladies chroniques.
La HAS, dans la campagne de vaccination contre la grippe A, a été saisie une seule fois, le 6 janvier 2010 - M. François Autain, président, rappelant que mieux vaut tard que jamais - quand la direction de la sécurité sociale du ministère de la santé et des sports a demandé son avis sur un remboursement de la vaccination par les médecins libéraux à un tarif précis. La HAS a été en mesure de répondre dans l'heure. Elle a dit que les médecins généralistes pouvaient pratiquer la vaccination - cela semblait aller de soi mais il fallait que la HAS le dise. En revanche, la tarification n'est pas de son ressort, et la HAS ne pouvait donc donner un avis sur le tarif de cet acte. On était déjà alors en phase d'analyse, en fin de campagne, comme en témoignaient des tribunes publiées dans Le Monde à cette période. La HAS n'a fait l'objet d'aucune autre saisine. Elle n'a pas eu à évaluer les vaccins contre la grippe A puisqu'ils n'étaient pas remboursés mais fournis par les pouvoirs publics. Elle a évalué les médicaments antiviraux selon son agenda. Elle n'a pas souhaité émettre de recommandations sur le sujet de la grippe A, afin de conforter le ministère de la santé comme émetteur unique de l'information.
M. François Autain, président, a demandé si la HAS aurait pu s'autosaisir.
M. Laurent Degos a répondu que c'était le cas, mais que la HAS s'est donné pour règle de ne jamais le faire en période de crise pour ne pas interférer avec les messages de l'émetteur unique, précisant, en réponse à M. François Autain, président, qu'il s'agit là d'un choix, d'une « jurisprudence » de la Haute Autorité. Il a ensuite noté que l'on est à présent entré dans une phase où il est établi que l'évènement potentiellement grave qu'était la grippe H1N1 n'a pas eu d'effets de grande ampleur, ce qui autorise à rechercher sereinement pourquoi elle a été considérée comme grave.
M. François Autain, président, a relevé que M. Laurent Degos avait affirmé, lors de son audition par la commission d'enquête de l'Assemblée nationale, qu'il n'était pas « frustré », ce que semble établir le fait que la HAS ne s'est pas autosaisie. Il lui a cependant demandé s'il n'estimait pas que des vaccins financés par l'Etat doivent être soumis à l'évaluation de la HAS. Il s'est par ailleurs interrogé sur le fait qu'un médicament, l'oseltamivir, dont la HAS avait à plusieurs reprises jugé l'efficacité faible, ait pu être acheté par l'Etat en grande quantité - 34 millions de traitements - alors qu'il n'y a eu finalement que quelque 500 000 prescriptions de ce produit pendant la pandémie. N'y a-t-il pas là quelque chose de paradoxal ?
M. Laurent Degos a souligné que les vaccins avaient été examinés par l'Agence européenne des médicaments (EMA), par l'AFSSAPS et par le Haut Conseil de la santé publique. La mission de la HAS étant de dire si un médicament doit ou non être remboursé, il ne lui appartenait pas d'intervenir sur ces vaccins.
Complétant cette réponse, Gilles Bouvenot, président de la commission de la transparence, a rappelé que la commission de la transparence intervient lorsque ceux qui souhaitent exploiter un vaccin en demandent le remboursement. Le produit est alors évalué par l'autorité d'enregistrement ; puis le Haut Conseil de la santé publique évalue sa place dans la stratégie vaccinale. Mais dans le cas des vaccins anti-pandémiques, cette intervention n'avait pas lieu d'être, comme l'a indiqué M. Laurent Degos, puisqu'il n'y avait pas à les évaluer en vue d'un remboursement. Sur le Tamiflu, autrement dit l'oseltamivir, cinq avis de la commission de la transparence ont été rendus, dont certains antérieurement à la création de la HAS. En 2002 a été délivrée l'autorisation de mise sur le marché (AMM). La première inscription sur la liste des produits remboursables a eu lieu en 2004. Sur les cinq avis de la commission de la transparence, trois ont été rendus dans le cadre de procédures de réévaluation. Deux ont été rendus sur saisine de la direction générale de la santé (DGS), qui souhaitait avoir confirmation des avis précédents, en 2007 et 2008. Le troisième, rendu en octobre 2009, était lié à la réévaluation qui intervient traditionnellement cinq ans après la première inscription d'un produit sur la liste des médicaments remboursables.
La position de la commission de transparence n'a pas varié en ce qui concerne l'effet curatif du Tamiflu. Raccourcit-il la durée d'une grippe installée ? Réduit-il le risque de complications ? La commission a été d'avis, cinq fois de suite, que sous ce rapport, le service médical rendu ne justifiait pas une prise en charge par la solidarité nationale. Cela ne signifie pas que le médicament est inefficace, mais qu'il ne l'est pas assez pour justifier un remboursement : le Tamiflu réduit d'une journée seulement la durée de la grippe. Mais cet intérêt a été apprécié en situation normale de grippe saisonnière et il est très difficile d'extrapoler les données à une situation de pandémie.
M. François Autain, président, a observé que, selon le British medical journal, le Tamiflu n'a pas d'intérêt pour la grippe saisonnière qui serait, en somme, guérie en sept jours avec le paracétamol, et en une semaine avec le Tamiflu.
M. Gilles Bouvenot a confirmé que l'effet du Tamiflu était modeste. A titre préventif, en prophylaxie, il faut distinguer entre trois types de situation. Sur les sujets sains, le service médical rendu est insuffisant. Sur les sujets présentant une co-morbidité, susceptible d'une décompensation, il est faible. Sur certains patients, immunodéprimés ou à risque et pour lesquels la vaccination est contre-indiquée, le service médical rendu est modéré. Dans chacun de ses avis, la HAS a en outre indiqué que le Tamiflu ne saurait en tout cas remplacer la vaccination, seule vraie prévention.
M. François Autain, président, a noté que les mesures d'hygiène constituaient aussi une prévention efficace.
M. Gilles Bouvenot en est convenu, mais a précisé qu'il se plaçait sur le seul terrain des prises en charge médicamenteuses, ajoutant que les mesures barrières ont un rôle important, mais qu'il est difficile de préciser la part de chaque élément dans la prévention. Rappelant qu'il s'exprimait sous serment, comme à l'Assemblée nationale, il a souligné qu'il dirait la même chose : quand on est dans une situation de grande peur, face à une pandémie dont on ignore ce qu'elle provoquera, comme c'était le cas à son début, on cherche à conjuguer tous les moyens, les plus efficaces - la vaccination - comme les traitements d'appoint - le Tamiflu. Car le Tamiflu n'est que cela mais c'est tout de même cela ! La peur était-elle justifiée ? C'est une autre question. Mais dans une situation semblable, tous les moyens thérapeutiques sont bons à prendre.
M. François Autain, président, a fait remarque que les médecins ne semblaient pas avoir eu très peur, puisqu'ils n'ont prescrit au total que 500 000 traitements de Tamiflu, dont 94 % à titre curatif. Il a ensuite évoqué le recours au Tamiflu dans le cadre d'un « traitement préemptif », notion développée par le Comité de lutte contre la grippe et reprise par l'AFSSAPS. La commission de la transparence a-t-elle été saisie sur ce sujet dans le cadre d'une demande d'extension de l'AMM ?
M. Gilles Bouvenot a indiqué qu'elle ne l'avait pas été et qu'à titre personnel il n'avait pas d'avis sur ce type de traitement.
M. Alain Milon, rapporteur de la commission d'enquête, a souhaité revenir sur les sentiments de peur ou de panique évoqués par la HAS, et qui ont été invoqués pour « excuser » les décisions prises ensuite par les autorités. Se référant aux déclarations de la directrice générale de l'OMS qui estimait qu'il y avait pandémie, mais que la maladie ne paraissait pas sévère, mais aussi à la nouvelle définition de la pandémie, qui ne fait plus référence à la notion de gravité, il a constaté que l'on s'était trouvé dans une situation paradoxale de « grippette » pandémique, notant que l'OMS vient de maintenir, au moins jusqu'à juillet prochain, la phase 6.
Il a demandé si la HAS faisait la même analyse.
Soulignant que la HAS n'avait pas réfléchi à cette question, M. Laurent Degos a souligné qu'il n'avait pas prononcé le mot de « peur ». Il y a une gradation dans la réaction à un événement, crainte, peur, panique... La crainte est encore raisonnée, la peur moins, la panique encore moins et elle gagne tout le monde. Il y a effectivement eu un changement dans la terminologie : la pandémie, antérieurement, incluait une notion de sévérité, de mortalité. Le New England Journal of medicine, le 10 juin dernier, a publié une étude menée sur la grippe H1N1 à Hong-Kong : ses auteurs estiment qu'en reprenant tous les critères, on peut dire que l'on a eu affaire, en fait, à une grippe assimilable à la grippe saisonnière. C'est vrai qu'a posteriori, on peut remettre en question ce qui s'est passé. Quand on est passé à côté d'un événement, on peut en rechercher calmement les causes, sans rechercher les responsabilités et les manquements. Lorsqu'on regarde les informations dont on peut faire état actuellement, il est vrai que la grippe A a été d'une sévérité modeste.
M. François Autain, président, a fait observer que certains, y compris certaines autorités politiques, avaient très tôt remis en cause la gravité de l'épisode, ainsi Mme Janet Napolitano, secrétaire à la Sécurité intérieure des Etats-Unis, dès le 5 mai 2009.
Revenant à la question posée par M. François Autain, président, sur la compétence de la commission de la transparence, M. Alain Milon, rapporteur, a regretté qu'elle n'ait pas à intervenir dans le cas d'un médicament fourni par l'Etat - et donc pris en charge par la collectivité - pour se prononcer sur son bon usage. Il a demandé s'il ne serait pas souhaitable que la HAS soit consultée, à l'avenir, en cas de pandémie.
M. Laurent Degos a rappelé qu'en temps de crise, il ne doit y avoir qu'un seul émetteur, lorsque les pouvoirs publics ont pris la situation en mains. Il a ajouté que la HAS est saisie par les laboratoires eux-mêmes, pour l'évaluation de leurs produits, lorsqu'ils souhaitent que ceux-ci soient remboursés.
M. Gilles Bouvenot a observé que la commission de la transparence avait consacré une séance, le 20 octobre 2009, au Tamiflu, pour sa réévaluation quinquennale. Mais son habitude est de se prononcer uniquement en cas de saisine, ou dans le cadre de ses obligations réglementaires. Elle ne s'exprime pas si personne ne lui demande de le faire.
M. François Autain, président a voulu savoir si elle souhaiterait être plus souvent sollicitée.
M. Gilles Bouvenot a fait remarquer qu'en situation d'urgence, interroger une instance de plus peut ralentir la prise de décision. En outre, il ne serait pas raisonnable de brouiller les messages en période de crise. C'est pourquoi la HAS se met alors « en réserve ». Le président de la HAS a pu faire en sorte qu'elle réponde dans la journée à la question qui lui avait été posée en janvier dernier. Mais il serait très difficile que la commission de la transparence puisse se prononcer dans un délai si bref.
M. Alain Milon, rapporteur, a relevé que, devant la commission d'enquête de l'Assemblée nationale, M. Gilles Bouvenot avait dit que l'efficacité de la vaccination contre la grippe saisonnière était reconnue. La commission d'enquête a entendu des avis contraires, et il lui a été dit en tout cas que l'on ne disposait pas d'études démontrant cette efficacité. Il a donc souhaité avoir des précisions sur les éléments permettant de reconnaître l'efficacité de la vaccination saisonnière.
S'associant à cette question, M. François Autain, président, a demandé quel était le niveau de preuve en la matière. Il a également demandé comment étaient évalués les vaccins saisonniers.
M. Gilles Bouvenot a rappelé que lorsque les produits sont examinés par la HAS, ils doivent déjà avoir fait la preuve de leur efficacité. Le rapport bénéfice-risque est démontré par le dossier présenté à l'autorité qui délivre l'AMM, l'AFSSAPS ou l'EMA, qui a autorisé, par exemple, la plupart des vaccins contre la grippe H1N1.
M. François Autain, président, a observé que les études étaient effectuées par les laboratoires.
M. Gilles Bouvenot a souligné que la commission procédait à une lecture critique du dossier - après que l'autorité d'enregistrement a donné son accord. Il a indiqué que l'appréciation de l'efficacité de la vaccination saisonnière antigrippale se fondait sur le pouvoir immunogène des vaccins mais aussi sur les observations que l'on peut faire des progrès réalisés dans la maîtrise des épidémies grippales, de la protection qu'ils assurent aux personnes à risque, notamment les personnes âgées. Il a souligné, à ce propos, l'importance de l'image de la vaccination dans la population. Il serait consternant qu'elle soit remise en cause parce qu'un vaccin paraîtrait moins efficace, ou ferait l'objet de publications critiques. On observe souvent des mouvements de balancier. Il faut donc attendre d'avoir un certain recul pour se prononcer et il serait par ailleurs navrant que la mise en cause de l'efficacité d'un vaccin porte atteinte à la vaccination dans son ensemble. La HAS a aussi pour mission l'amélioration de la prise en charge des patients et de la qualité des soins, ce qui inclut la prévention. Il ne serait pas concevable de remettre en cause globalement l'utilité de la vaccination, car si la population s'en détournait, ce serait un recul et la santé publique en pâtirait gravement.
M. François Autain, président, a fait remarquer qu'un vaccin est crédible quand il est sûr et quand l'indication est bien posée. Quand un vaccin est controversé, cela peut aussi être nuisible à la vaccination. C'est pour éviter cela qu'aux Etats-Unis, on a utilisé des vaccins sans adjuvant. A-t-on fait des essais randomisés, en double aveugle versus placebo, des vaccins contre la grippe saisonnière ? Une preuve irréfutable de l'efficacité de cette vaccination éviterait d'entretenir des doutes qui pourraient s'étendre à des vaccinations d'une utilité incontestable, comme celles contre la poliomyélite ou le tétanos.
M. Alain Milon, rapporteur, a souligné que le président François Autain et lui-même étaient également convaincus de l'utilité des vaccinations et décidés à défendre la vaccination. Interrogée par une délégation de la commission d'enquête, l'EMA a dit que l'on estimait à 70 % l'efficacité de la vaccination antipandémique. C'est un chiffre intéressant, mais il ne mesure que son efficacité immunobiologique.
Par ailleurs, la campagne de vaccination contre la grippe H1N1 a été mise en place hors du circuit des médecins généralistes, ce qui a engendré leur mécontentement et, en conséquence, la défiance de la population. Pour la vaccination en général l'effet est dramatique. Il serait donc utile de prouver l'efficacité clinique de la vaccination antigrippale pour prévenir le risque de perte de confiance dans la vaccination.
M. Gilles Bouvenot a reconnu que le plus haut niveau de preuve, c'est effectivement la preuve obtenue par des essais classiques randomisés. Mais l'essai comparatif versus placebo n'est pas toujours éthiquement correct : il est difficile, lorsque sur la durée l'efficacité semble démontrée, de revenir en arrière et de ne plus vacciner certains patients.
Mais il existe une tradition scientifique pour considérer que, pour les vaccins, on peut se fonder sur les études immunologiques complétées par des études observationnelles pour apprécier leur efficacité. Le vaccin contre la grippe saisonnière existe depuis plusieurs décennies, on dispose donc de beaucoup d'études observationnelles accumulées. Mais il ne semble pas, en revanche, y avoir eu d'essais cliniques randomisés.
M. François Autain, président, a demandé si de tels essais ne seraient pas souhaitables, observant que l'on pourrait les pratiquer sur des personnes qui n'ont jamais été vaccinées. Ainsi, elles ne seraient pas privées d'une protection qu'elles n'ont pas eue - et elles ne seraient par ailleurs exposées qu'à un risque très limité. Une telle démarche serait-elle techniquement possible ?
Tout en convenant qu'elle serait probablement possible, M. Gilles Bouvenot a rappelé que la HAS n'a pas mission de démontrer l'efficacité des vaccins et qu'il n'avait aucune légitimité pour trancher cette question.
M. Alain Milon, rapporteur, a ensuite abordé la question des instances consultatives en matière sanitaire. La gestion de la grippe A a révélé une certaine complexité dans l'organisation de l'expertise sanitaire. Peut-on y remédier ? Toutes les instances existantes disposent-elles de moyens suffisants ? Comment organiser efficacement - ce qui est assurément difficile - une « expertise d'urgence » ?
M. Laurent Degos a dit que, dans le domaine des vaccins, la HAS avait effectivement remarqué une multiplicité des instances qui interviennent pour évaluer leur sécurité, leur efficacité et décider de leur remboursement. Faut-il diminuer le nombre des étapes ? C'est probablement un sujet qui mérite réflexion et il y a sans doute des simplifications à apporter. En ce qui concerne les vaccins antipandémiques, cependant, la HAS n'a pas été consultée comme elle l'est pour les autres vaccins.
M. François Autain, président, a relevé que, pour la vaccination pandémique, la direction générale de la santé avait consulté le comité de lutte contre la grippe avant le Haut conseil de la santé publique. C'est en fait sur l'avis du premier que le Gouvernement a commandé quatre-vingt-quatorze millions de vaccins. Il s'est interrogé sur cette procédure et sur les moyens de garantir le recours à une expertise sérieuse et rigoureuse pour prendre des décisions aussi importantes.
M. Alain Milon, rapporteur, a ensuite souhaité interroger les représentants de la HAS sur la question des conflits d'intérêts et de leur gestion. La HAS a consenti des efforts importants pour se doter d'une charte de déontologie et se donner les moyens de gérer les conflits d'intérêts. L'application de ce dispositif pose-t-il des problèmes ? Exige-t-il beaucoup de moyens ? Les autres instances d'expertises sanitaires sont-elles toutes en mesure de se doter des mêmes outils ? Faut-il compléter la législation sur la déclaration des liens d'intérêts ? Pourrait-on s'inspirer en France des dispositions dites du « Sunshine Act » récemment introduites dans la loi américaine ?
Indiquant qu'il laisserait le soin à M. Raoul Briet de répondre plus précisément à ces questions, M. Laurent Degos a précisé à titre liminaire qu'il ne faut pas confondre intérêts et conflits d'intérêts. Cela étant, la déclaration d'intérêt, en elle-même, ne suffit pas. Tout dépend de ce qu'on en fait. Faut-il exclure, ou faut-il gérer les conflits d'intérêts ? La loi Obama permet d'améliorer les déclarations, mais elle ne dit pas ce que l'on en fera. Au sein de la HAS, la commission de la transparence constitue un filtre qui permet de comprendre et de gérer de possibles conflits d'intérêts. Mais lorsqu'un groupe de travail formule des recommandations, il n'y a pas de filtre. C'est pourquoi la HAS a fortement travaillé sur la question des conflits d'intérêts.
Evoquant ses travaux en ce domaine, cités par le rapporteur, M. Raoul Briet a indiqué que la HAS s'était efforcée, chaque année, d'ajouter une pierre à l'édifice : publication des déclarations, charte de déontologie, révision du guide des déclarations publiques d'intérêts (DPI), etc. Il a souligné qu'elle avait, comme l'AFSSAPS, une approche anglo-saxonne : il ne suffit pas d'être convaincu de l'honnêteté d'un expert, il faut être en situation de convaincre l'extérieur, les médias, que l'on a tout fait pour que l'expertise donnée ne comporte aucun biais. C'est un travail lourd, car la HAS a recours chaque année à des centaines, voire des milliers d'experts. Ceux-ci ressentent en outre ces formalités comme paperassières, ils y voient parfois une mise en cause de leur honnêteté. On s'est efforcé de leur expliquer qu'il s'agissait au contraire de les protéger et de protéger la HAS, mais cela peut poser des problèmes relationnels. Il y a aussi une autre difficulté : la DPI cerne les éléments matériels, financiers, juridiques, mais non les intérêts de corporation, les proximités intellectuelles. Et, en ce qui concerne les intérêts financiers, où s'arrêter dans les précisions ? Faut-il les quantifier, et en valeur absolue ou en valeur relative ? L'expert engage sa responsabilité lorsqu'il signe sa déclaration. Mais comment faut-il compléter l'instruction de cette déclaration ? Jusqu'à quel point peut-on être « inquisitorial » ?
Ensuite, s'il y a un lien susceptible de créer un conflit d'intérêts, il faut apprécier si ce conflit est majeur ou mineur. Il est aussi parfois difficile de ne pas recourir à tel ou tel expert qui a un conflit d'intérêts, lorsqu'il est un des rares à être compétent dans une spécialité très étroite. Il faut alors que la HAS puisse justifier son choix, qu'elle puisse expliquer pourquoi elle fait appel à cet expert. Le meilleur moyen d'y parvenir est sans doute d'assurer la « traçabilité » des choix exercés et de les documenter, de démontrer que l'on a recours à un expert parce que le bénéfice de s'assurer de son concours l'emporte sur le risque de ne pas faire appel à lui.
M. Raoul Briet a douté qu'il soit nécessaire de modifier les textes, car on ne peut pas tout attendre des textes. Le plus important est de les appliquer et de parvenir à la plus grande transparence vis-à-vis de l'extérieur.
Toutes les instances ont-elles les moyens de faire ce travail ? C'est un autre débat, mais chaque agence a ses compétences : le choix des experts qu'elle sollicite ne saurait être délégué à une entité extérieure. En revanche, les agences peuvent communiquer entre elles sur leurs bonnes pratiques, s'efforcer d'élaborer des règles communes. Ainsi, la HAS et l'Afssaps travaillent-elles à l'élaboration de déclarations communes.
M. François Autain, président, a évoqué le débat qu'avait suscité la nomination à la présidence d'un groupe de travail de la HAS sur la maladie d'Alzheimer d'une personne ayant des liens avec un laboratoire produisant un médicament contre cette maladie. Est-ce un « loupé » ?
M. Laurent Degos a confirmé qu'il avait été « interpellé » sur cette nomination. Il a indiqué qu'il s'agissait d'une personne de très grande qualité, dont la compétence est unanimement reconnue et que le groupe en question ne travaillait pas sur le traitement médicamenteux de la maladie d'Alzheimer. Par ailleurs, cette personne avait procédé à des essais cliniques de médicaments, mais n'avait exercé aucune fonction de consultant auprès de leur producteur. Beaucoup d'essais thérapeutiques sont « multicentriques », ils sont menés dans des centres spécialisés dans l'ensemble du monde. Si l'on veut interdire à l'un d'eux de participer à ces essais, ne risque-t-on pas de nuire à la reconnaissance de sa qualité scientifique ? En outre, participer à des essais cliniques ne crée pas forcément un conflit d'intérêts.
La HAS considère que quand elle fait appel à un expert qui risque d'être attaqué, elle doit expliquer qu'elle a pris cette décision en connaissance de cause et que, s'il y a un procès à faire, c'est à elle et non à l'expert.
M. François Autain a estimé que cela ne suffisait pas. Il ne devrait pas y avoir de problème de conflit d'intérêts pour le président d'un groupe de travail.
M. Laurent Degos a observé que les recommandations de bonnes pratiques devaient être élaborées par des groupes de professionnels compétents. Les Allemands ont le même problème. Certes, si l'on a une difficulté, on pourrait envisager de choisir un président qui n'aurait rien à voir avec le sujet.
M. François Autain, président, a noté qu'il connaissait de nombreux gérontologues très compétents, même s'ils ne sont pas favorables à des médicaments qu'ils jugent peu efficaces - comme la HAS elle-même, au demeurant.
M. Laurent Degos a rappelé que l'objet du groupe de travail ne concernait pas la prise en charge médicamenteuse de la maladie d'Alzheimer.
M. Marcel Briet a estimé qu'il était concevable de confier la présidence d'un groupe de travail à une personnalité qui aurait la capacité de le présider sans pour autant faire partie des grands spécialistes du sujet étudié, mais que cela n'allait pas tout à fait de soi.
M. Marc Laménie a demandé si la HAS avait une opinion sur le problème de défiance vis-à-vis de la campagne de vaccination évoqué par le rapporteur, qu'ont bien ressenti les élus sur le terrain. Certains qui acceptaient volontiers de se faire vacciner contre la grippe saisonnière refusaient la vaccination pandémique. Comment, dans de pareilles situations, faire passer les messages et favoriser ou restaurer la confiance ?
M. Laurent Degos a observé que la confiance est à la base de toute action de santé publique car un refus de la population empêche d'agir. Il faut donc retrouver cette confiance si l'on veut aller plus loin. En qui le citoyen a-t-il confiance ? En son médecin ! Il faut donc s'appuyer sur le lien entre le patient et le praticien pour favoriser cette confiance.
M. François Autain, président, a rappelé sa question portant sur les achats massifs par l'Etat de Tamiflu, médicament pourtant jugé peu efficace. Comment justifier cet achat, et surtout son importance, alors que quelque 33,5 millions de doses restent inutilisées ?
M. Gilles Bouvenot a indiqué que lorsqu'elle rendait un avis sur un médicament, la commission de la transparence devait définir la « population cible » à laquelle peut bénéficier ce médicament. Elle n'a étudié le Tamiflu que dans le cas d'une utilisation contre la grippe saisonnière et, dans ce cas, elle connaît l'importance de la population cible. Mais celle-ci sera très différente s'il s'agit de lutter contre une pandémie qui peut atteindre tout le monde et la HAS n'a jamais tenté de l'évaluer. Il a toutefois considéré, en réponse à une demande de précision de M. François Autain, président, que le chiffre de 34 millions de doses paraissait correspondre à une estimation « confortable » des besoins.
Audition de M. Daniel Vittecoq, président de la commission d'autorisation de mise sur le marché de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS)
La commission d'enquête a enfin entendu M. Daniel Vittecoq, président de la commission d'autorisation de mise sur le marché de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS).
M. Daniel Vittecoq a tout d'abord indiqué avoir fait une déclaration d'intérêt au titre d'essais thérapeutiques en cours dans le service de l'hôpital Paul Brousse qu'il dirige. Il s'agit toutefois d'essais concernant un traitement du VIH et qui n'ont pas de rapport avec la grippe.
Il a précisé, en réponse à une question de M. François Autain, président, qu'il était membre de la commission d'autorisation de mise sur le marché (AMM) avant même la création de l'AFSSAPS et qu'il était en cours de son troisième mandat triennal de président de cette commission.
En introduction à son propos, il a dit se réjouir, en tant que médecin et en tant que citoyen, que l'épidémie H1N1 n'ait pas été aussi dramatique qu'on l'avait prévu.
La confusion dans l'opinion publique sur l'ensemble de la problématique grippale est compréhensible car les phénomènes grippaux sont complexes même pour la communauté médicale.
Il a également dit espérer que l'OMS ne sortirait pas trop meurtrie de cet épisode, car elle joue un rôle capital pour développer l'hygiène et la prévention des maladies dans le monde, en particulier dans les pays qui ont peu de moyens, et elle a aussi accompli un travail très utile dans les domaines de la grippe aviaire et du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS).
Il faut aussi ne pas examiner cet évènement seulement à l'échelle nationale mais aussi au niveau européen.
Il a ensuite indiqué qu'il était impossible de comparer toutes les épidémies de grippe qui se sont succédé et que l'on ne pouvait notamment pas comparer celles de 2009 et de 1917.
Le contexte a beaucoup changé. Ainsi, la biologie moléculaire, si elle donne un vernis très rassurant, peut aussi compliquer la vision que l'on a des choses. Les informations sont devenues très « invasives » et, en temps de crise, le tri entre ces informations est souvent difficile. Les recommandations que l'on adresse aux citoyens répondent à un double souci, individuel et collectif, mais celui-ci est lu à la lumière de celui-là.
La grippe représente un défi très ancien.
En tant que médecin, il a constaté qu'il était passé par trois phases successives dans sa perception de la grippe H1N1. Dans un premier temps, il n'y avait rien d'anormal, mais il a fallu rassurer les gens au moment des premières hospitalisations. Dans la deuxième phase, en tant que référent grippe en Val-de-Marne, il a vu ce qui se passait dans une école où il y avait trois cas, et il y avait un taux d'attaque réel ; dans un troisième temps, il a vu mourir de la grippe des patients jeunes, ce que seuls ses confrères les plus anciens avaient déjà vu. Il y a bien eu un phénomène qui avait à la fois des aspects graves et d'autres qui ne l'étaient pas.
M. Daniel Vittecoq a ensuite abordé le sujet des AMM.
L'évaluation du rapport bénéfice-risque d'un traitement n'est pas la même en période de crise car on ne peut alors se targuer de certitudes. C'est tout le débat qu'on a vécu au moment du charbon aux Etats-Unis en 2001 : il a fallu octroyer une AMM en urgence pour sauver 30 000 vies.
L'AMM est aujourd'hui essentiellement européenne. Cela a été le cas pour les vaccins antipandémie, sauf pour le Panenza qui a fait l'objet d'une procédure décentralisée qui a impliqué cinq pays européens, dont la France en tant que rapporteur.
Il a assisté à la création de l'Agence européenne du médicament (EMA). Il est bon et rassurant d'avoir un consensus à 27 surtout si ce consensus peut se faire vers le haut. C'est néanmoins plus difficile en période de crise. L'EMA avait créé une instance parallèle, une task-force, pour piloter le dossier. L'industrie a de son côté eu le souci de respecter les procédures et de mener des essais thérapeutiques : 3 500 patients, enfants et adultes, ont participé aux essais menés pour le Panenza en quelques semaines. Cela représente, en temps de crise, un extraordinaire challenge. Les AMM ont été accordées en septembre-octobre - en novembre pour le Panenza.
La prise en charge par l'AFSSAPS a été cohérente à tous les stades, de l'AMM à la pharmacovigilance. M. Daniel Vittecoq a dit avoir eu le sentiment, sans avoir été impliqué dans les interfaces avec la direction générale de la santé (DGS), qu'elles avaient été opérationnelles. La commission d'AMM a participé à tous les stades au dossier d'enregistrement du Panenza.
M. François Autain, président, a demandé pourquoi le groupe de travail anti-infectieux (GTA) avait été en charge du dossier concernant l'extension d'AMM des traitements antiviraux aux traitements préemptifs.
M. Daniel Vittecoq a indiqué que le GTA avait vu le dossier, qui avait donné lieu à un débat, et que la commission l'avait vu ensuite. Il s'agissait de faire une recommandation d'usage. En réponse à une question de M. François Autain, président, il a précisé que la commission et le GTA étaient d'accord sur ce dossier.
M. François Autain, président, a demandé s'il y avait eu un avis sur l'extension de l'AMM.
M. Daniel Vittecoq a indiqué qu'il ne s'agissait pas d'une extension d'AMM mais d'une recommandation d'usage. Il fallait en effet s'adapter à l'acquisition de connaissances nouvelles sur les émergences de résistance. On avait constaté que celles-ci pouvaient apparaître dans le cas d'une utilisation préventive, mais que ce risque était plus faible si l'on administrait une dose plus élevée du médicament sur une période plus courte.
M. François Autain, président, a demandé si, en temps normal, une telle recommandation serait passée par le GTA.
M. Daniel Vittecoq a répondu que tout passe devant la commission d'AMM.
M. François Autain, président, a relevé que cela ne semblait pas avoir été formellement le cas en l'espèce, et qu'il posait cette question parce que, l'ayant déjà posée au directeur général de l'AFSSAPS, il n'avait pas reçu la réponse qu'on devait lui adresser par courrier.
M. Daniel Vittecoq a précisé que le GTA et un autre groupe de travail, qu'il a coordonnés, ont travaillé sur cette question pour apporter une réponse à des cliniciens confrontés à des situations dramatiques.
M. François Autain, président, a demandé si, hors la situation de pandémie, il y aurait eu une extension d'AMM et s'il y en aurait une maintenant que la pandémie est passée.
M. Daniel Vittecoq a estimé que, hors pandémie, il n'y avait aucune raison de modifier l'AMM. Il s'agissait de répondre à une question qui se posait dans une situation liée à la pandémie, en se fondant sur des observations cliniques. Il a confirmé à M. François Autain, président, que l'AMM n'avait pas été modifiée. L'usage préemptif était une façon de répondre à la crise « avec les moyens du bord ».
M. Alain Milon, rapporteur, a interrogé M. Daniel Vittecoq sur les cas graves, dont il avait dit que seuls les médecins les plus anciens les avaient vus. Quand s'étaient produits ces cas antérieurs ?
M. Daniel Vittecoq a dit que c'était lors de la pandémie de 1967-1968. Dans les groupes de travail, seuls les plus âgés avaient déjà été témoins de cas de ce genre, qu'il ne se réjouit pas d'avoir vus. Seuls des jeunes sont victimes de ces pneumonies interstitielles très graves, qui ont pu nécessiter le recours à l'oxygénation extracorporelle et qui ont causé des décès, les cas graves chez les personnes âgées résultant plutôt de complications liées à des surinfections.
M. Alain Milon, rapporteur, a posé une question sur les procédures française et européenne d'AMM des vaccins H1N1, plus longues que les procédures américaines. Sanofi a estimé ce retard à un mois pour le Panenza. Faut-il que les décisions interviennent plus rapidement ? Et le pourraient-elles ?
M. Daniel Vittecoq a constaté qu'en période de crise, les procédures européennes avaient permis de répondre aux besoins - peut-être avec le secours de la chance. La procédure américaine est fondamentalement différente. Elle n'exige qu'un dossier biologique en « safety » sans se préoccuper de l'efficacité du vaccin mais seulement de la composition du produit. En France et en Europe, on demande des critères d'immunogénicité avant d'accorder l'AMM : on veut tester le produit pour savoir s'il donne des anticorps. Toute la question est celle de la valeur protectrice des anticorps. L'Europe a pris cette décision il y a cinq ans, au détour de la préparation à la pandémie aviaire, qui n'est d'ailleurs pas finie, mais les Américains ont peut-être raison.
M. François Autain, président, a observé que la « grippe aviaire » était pour l'instant une zoonose. Il a demandé s'il arrivait que des dossiers soient refusés en raison d'une production insuffisante d'anticorps.
M. Daniel Vittecoq a répondu que c'était très rare, c'est pourquoi les Américains estiment qu'il est inutile de contrôler le taux d'anticorps. Mais que dirait-on si on mettait sur le marché un médicament qui ne marche pas ?
M. François Autain, président, s'est inquiété des moyens de savoir si le médicament marche.
M. Daniel Vittecoq a indiqué que des méta-analyses, comme celles du groupe Cochrane, étaient menées à cette fin.
M. François Autain, président, a jugé que lorsque l'on observe que, sur deux groupes de cent personnes, il y en a une qui attrape la grippe dans le groupe vacciné et deux dans celui qui ne l'est pas, cela ne permet pas de tirer des conclusions très claires sur l'efficacité d'un vaccin contre la grippe.
M. Daniel Vittecoq a indiqué que le groupe Cochrane menait des études à trois niveaux. Pour les études d'« efficacy », on demande aux personnes vaccinées de se faire examiner quand elles développent un épisode grippal, et on peut donc vérifier de façon tangible si elles ont la grippe ou pas. Pour les études d'« effectiveness », on leur demande seulement de téléphoner pour signaler un état grippal qui peut avoir d'autres causes. On ne peut pas faire d'études sur les cas de morbidité entraînant une hospitalisation, ou de mortalité, qui sont très rares et ne concernent que les personnes âgées. Mais l'efficacy donne une bonne image de l'impact de la vaccination sur la population adulte.
M. François Autain, président, a observé que le docteur Tom Jefferson, membre de Cochrane, semblait, quand il avait été entendu par la commission d'enquête, avoir une vue moins optimiste des études sur l'efficacité de la vaccination saisonnière.
M. Daniel Vittecoq a estimé que les gens se sont fait une opinion sur cette efficacité. Lui-même s'est fait vacciner pour ne pas risquer de contaminer ses patients, mais le vaccin est surtout utile pour les personnes âgées : les institutions exigent souvent que leurs pensionnaires soient vaccinés. La grippe saisonnière est un vrai problème de santé publique pour la population âgée.
M. François Autain, président, a relevé qu'on n'avait jamais fait d'essais randomisés versus placebo des vaccins antigrippe, comme on le fait pour les autres médicaments.
M. Daniel Vittecoq a estimé que ce n'était pas possible dans la vraie vie, mais que l'« efficacy » des vaccins avait été démontrée.
Pour l'AMM des vaccins pandémiques, les essais cliniques ont été menés dans les règles, par exemple sur 3 500 patients pour le Panenza, parce qu'il y avait une pandémie. Pour le vaccin saisonnier, ils ne concernent que quelques centaines de patients. C'est pour cela que les Américains préfèrent s'en affranchir.
M. François Autain, président, a demandé s'ils avaient raison de le faire.
M. Daniel Vittecoq a dit qu'à titre personnel il pensait qu'ils n'avaient peut-être pas tout à fait tort.
M. Alain Milon, rapporteur, a posé une question sur la procédure dite des « vaccins maquette ». Permet-elle une adaptation suffisante du vaccin aux caractéristiques du virus ? Est-ce en raison de l'élaboration des « vaccins maquette » contre le virus H5N1 qu'un schéma à double injection avait été prévu pour les vaccins H1N1 ?
M. Daniel Vittecoq a rappelé que le virus H5N1 était une vraie préoccupation compte tenu du taux de létalité - 50 % - des personnes atteintes. Il a confirmé, en réponse à une question de M. Alain Milon, rapporteur, que le risque de transmission de ce virus à l'homme était faible, mais qu'il existait. C'est pourquoi on avait souhaité développer un vaccin. L'immunité grippale est une question obscure, et le virus H5N1 a posé un problème d'immunogénicité. On s'est aperçu que pour obtenir un taux d'anticorps suffisant, il fallait utiliser plus d'antigènes, recourir à un adjuvant et que l'on avait aussi besoin de deux injections. On a donc bâti les dossiers maquettes selon ce schéma et on a prévu d'appliquer cette démarche quel que soit le virus.
On est donc parti sur cette base pour les dossiers H1N1. Mais on avait décidé un enregistrement « au fil de l'eau », en fonction du résultat des études. Quand on a eu les résultats après la première injection, on a vu qu'elle permettait d'atteindre un niveau d'anticorps satisfaisant. Donc, globalement, une injection paraissait devoir être suffisante. Il a précisé, en réponse à une question de M. François Autain, président, que ces résultats avaient été connus en septembre-octobre. En septembre, on s'engageait vers l'AMM et les industriels pouvaient commencer à produire. Au niveau français du GTA et de la commission d'AMM, les résultats qui sont arrivés au bout de vingt-et-un jours ont paru suffisants, mais il fallait tenir compte des autres Européens. La task-force de l'EMA a considéré qu'il fallait attendre plus de résultats et savoir si la deuxième injection ne serait pas utile pour avoir une meilleure réponse. De plus, la pathogénicité du virus restait mystérieuse, et l'on se demandait si la double injection ne permettrait pas d'éviter les cas graves. Mais on s'est aussi aperçu que le nombre des personnes non vaccinées ayant des anticorps H1N1 était très largement supérieur à ce qui avait été estimé.
M. François Autain, président, a demandé si c'était le cas même chez les jeunes.
M. Daniel Vittecoq a dit que les tout jeunes enfants n'avaient pas d'anticorps mais les 3-17 ans en avaient. Cela a beaucoup parasité le débat.
M. Alain Milon, rapporteur, a demandé s'il était possible d'avoir communication des taux de personnes présentant des anticorps par tranche d'âge.
M. Daniel Vittecoq a indiqué que ces données étaient accessibles sur les sites de l'EMA et de l'AFSSAPS.
M. Alain Milon, rapporteur, a ensuite demandé si les études post-AMM sur les vaccins contre le virus H1N1 avaient été différentes de celles menées pour d'autres vaccins.
M. Daniel Vittecoq a répondu qu'elles ont été beaucoup plus importantes, particulièrement pour la gestion du risque. On pensait en effet que la population se ferait plus largement vacciner et cela imposait d'avoir un esprit de responsabilité.
M. Alain Milon, rapporteur, a demandé s'il y avait eu des problèmes post-vaccinaux et si l'on avait observé, comme en Australie, des phénomènes de convulsions fébriles chez les enfants.
M. Daniel Vittecoq a indiqué que les complications graves avaient été au niveau prévu et que l'on n'avait pas observé en particulier d'augmentation du taux de syndrome de Guillain-Barré, qui est resté à 3 pour 100 000, soit à son niveau habituel. On n'a pas non plus constaté plus d'épisodes fiévreux que d'habitude. On devrait donc, en somme, sortir de la pandémie avec l'idée que les vaccins n'étaient pas dangereux, ce qui serait une bonne chose.
M. Alain Milon, rapporteur, a ensuite interrogé M. Daniel Vittecoq sur la gestion des conflits d'intérêt au sein de la commission d'AMM.
Rappelant qu'il avait déjà été entendu au Sénat en 2005 dans le cadre des travaux de la mission d'information sur les conditions de mise sur le marché et de suivi des médicaments, M. Daniel Vittecoq a estimé que depuis lors, et notamment sous l'impulsion de son directeur général, M. Jean Marimbert, l'AFSSAPS avait beaucoup progressé dans ce domaine. L'affaire du Vioxx et la grippe auront aussi contribué à faciliter cette évolution. Les procédures sont aujourd'hui claires et globalement respectées. Aujourd'hui, aucun expert ne peut plus participer aux travaux de la commission d'AMM s'il n'a pas fait une déclaration d'intérêt à jour et les gens sortent de séance pour certains débats s'il y a risque de conflits d'intérêts.
M. Marc Laménie a ensuite posé une question sur les enseignements de l'expérience de la pandémie au niveau, notamment, des procédures d'autorisation des vaccins. On a certes fait preuve de réactivité mais peut-on encore corriger certaines insuffisances ?
M. Daniel Vittecoq a souligné que le système a été en effet globalement opérationnel et cela au niveau européen, ce qui est très positif du point de vue de la construction européenne. Il a cependant émis un jugement plus réservé sur le fonctionnement de la task-force de l'EMA, ce groupe de travail satellite qui recevait toutes les informations. Le comité des spécialités pharmaceutiques à usage humain (CHMP) s'est appuyé sur ses avis sans les nuancer, ce qui a pu « squeezer » les niveaux nationaux. On aurait pu agir différemment, notamment sur la question du schéma vaccinal à une ou deux doses, mais cela n'a pas eu de conséquences.
M. François Autain, président, a estimé que cela en avait eu au niveau de l'achat des vaccins.
M. François Autain, président, a posé une question sur le rôle du GTA. Ne double-t-il pas l'AMM et quel est son rôle exact ?
M. Daniel Vittecoq a précisé que la commission d'AMM s'appuie sur des avis déjà « digérés ». Le GTA fait un travail de « déblayage » et il a pu aussi, pendant la période de crise, faciliter l'articulation avec l'EMA.
M. François Autain, président, a demandé si l'on pourrait l'intégrer à la commission d'AMM.
M. Daniel Vittecoq a rappelé qu'il en faisait partie.
M. François Autain, président, a également demandé combien il y avait d'experts sans liens d'intérêt à la commission d'AMM. M. Daniel Vittecoq ayant répondu qu'il ne croyait pas qu'il y en ait, il lui a demandé s'il estimait que l'indépendance soit un handicap.
M. Daniel Vittecoq a estimé qu'il était difficile de traiter de questions relevant parfois de sujets très complexes sans avoir d'expérience d'une pathologie ou de son traitement.
Relevant que la commission d'AMM examinait le plus souvent des dossiers de médicaments dits « me too », M. François Autain, président, a douté que cet examen requière toujours la participation de très grands techniciens ayant des liens d'intérêts multiples. On peut au contraire penser que des personnes de bon sens connaissant bien leur métier seraient plus à même de comparer un nouveau médicament aux anciens.
M. Daniel Vittecoq a demandé comment savoir s'il s'agit d'un « me too » - travail, a remarqué M. François Autain, président, qu'effectue la commission de la transparence - et il a observé qu'aujourd'hui les progrès de l'évaluation interne sont tels que l'on pourrait se passer de l'évaluation des « me too » par la commission d'AMM. L'ensemble des acteurs de l'AMM se préoccupe plutôt des progrès thérapeutiques.