Génomique et informatique : l'impact sur les thérapies et sur l'industrie pharmaceutique

2.2. POUR L'INDUSTRIE

2.2.1. LE TISSU INDUSTRIEL

2.2.1.1. L'aide aux start-up : capital-risque et bio-incubateurs

L'Europe a pris beaucoup de retard dans le secteur de la biotechnologie.

En 1998, les États-Unis comptaient plus de 1 300 entreprises de biotechnologie (ou " biotech ") représentant 153 000 emplois et plus de 13 milliards de dollars de recettes annuelles, alors qu'en Europe il n'existe que 1 200 " biotech ", représentant 46 000 emplois et un chiffre d'affaires de 3,7 milliards d'euros.

On estime que, dans un proche avenir, les activités liées à la génétique au sens large du terme représenteront un marché mondial de 110 à 120 milliards de dollars et que près de 20 % des nouvelles molécules pharmaceutiques seront issues des biotechnologies.

Il est donc indispensable de renforcer la position de l'Europe et, tout particulièrement, celle de la France.

Le rapport annuel du cabinet de conseil Ernst & Young sur les biotechnologies faisait état, pour l'année 1997 d'un recul de la France, qui se situait, dans le secteur des sciences de la vie, au troisième rang européen derrière la Grande-Bretagne et l'Allemagne.

PRINCIPALES SOCIÉTÉS DE BIOTECHNOLOGIE FRANÇAISES
Société		Ville	Domaine
	Ap Cells	Paris	Immunothérapie
	Atlangene Applications	Nantes	Diagnostics moléculaires
	BioAlliance Pharma SA	Paris	Pénétration et ciblage intracellulaire des médicaments
	Bioprotein Technologies	Paris	Protéines recombinantes
	Biospace Instruments	Paris	Instrumentation biologique et médicale
	Biotech Inflection Point	Paris	R&D Pharma Biotech
	Biovector Therapeutics	Labege	Délivrance de principes actifs
	Bio X Tal	Roubaix	Biologie structurale
	Cayla	Toulouse	Thérapie génique
	Cerep	Paris	Chimie combinatoire, criblage à haut débit
	D-Genos	Angers	Diagnostic microbiologique
	Flamel Technologies	Vénissieux	Libération contrôlée de principes actifs
	Genefit	Loos-Lille	Génomique fonctionnelle
	Genopoïetic	Paris	Thérapie génique
	Genoway	Saint-Cloud	Conception de modèles de recherche
	Genset SA	Paris	Informations génomiques pour la pharmacie
	Hemox Therapeutics	Paris	Thérapie cellulaire
	Hybrigenics	Paris	Génomique fonctionnelle - protéomique
	IDM	Paris	Thérapie cellulaire pour le cancer
	Imtix-Sangstat	Lyon	Protection immunologique des greffes d'organes
	Meristem Therapeutics	Clermont-Ferrand	Protéines recombinantes à usage thérapeutique à partir de plantes
	Neurotech SA	Évry	Thérapie génique cellulaire
	Nicox SA	Valbonne Sophia-Antipolis	R&D pharmaceutique
	Proteus SA	Nîmes	Découverte de nouvelles enzymes industrielles
	Qiagen SA	Courtaboeuf	Technologies innovantes séparation / purification acides nucléiques
	Regentech	Paris	Cicatrisation et régérération cellulaire
	Syntem	Nîmes	Découverte et optimisation de nouvelles molécules bio-actives
	Transgène	Strasbourg	Thérapie génique
	Tripos Sarl	Antony	Informatique moléculaire ^(78( * ))

En 1998, on comptait en France un peu moins de 100 " biotech ", la majorité de ces sociétés étant des microstructures employant moins de 10 personnes et dont la pérennité est loin d'être assurée.

Depuis un an la situation se transforme rapidement et pourrait permettre l'indispensable rebond de la France.

Le soutien financier : le capital-risque

Le capital-risque est le meilleur moyen de financer des start-up de biotechnologie qui ne peuvent générer de profit à très court terme mais doivent, en revanche, consacrer de fortes sommes à leur budget de recherche.

En France, dans le domaine du capital-risque, 1998 a été une année de rupture.

Les fonds disponibles dans les sociétés de capital-risque ont connu une augmentation substantielle : 4 milliards de francs de capital-risque ont été levés en 1998 contre 1,5 milliards en 1997 ; il existe maintenant une vingtaine d'opérateurs de taille nationale contre la moitié l'année précédente . Près de 100 sociétés sont cotées au Nouveau Marché, contre 38 au début de 1998.

Par ailleurs, la puissance publique a manifesté sa volonté d'aider les entreprises technologiques en débloquant au premier trimestre 1999 une enveloppe budgétaire de 200 millions de francs dont la moitié est destinée à constituer des " fonds de capital-amorçage ". Ceux-ci sont destinés à être investis exclusivement dans les petites et moyennes entreprises notamment dans les " biotech ".

Enfin, l'État a constitué un Fonds public pour le capital-risque d'un montant de 600 millions de francs prélevé sur l'ouverture du capital de France Télécom, auquel se sont ajoutés 300 millions de francs apportés par la Banque européenne d'investissement (BEI). Le Fonds public pour le capital-risque est géré par la Caisse des dépôts et placé sous la tutelle d'un comité d'engagement et d'orientation, composé de représentants de l'administration et de trois chefs d'entreprise, présidé par Henri GUILLAUME, auteur du rapport " Technologie et innovation ".

Outre l'impulsion en faveur des jeunes entreprises, l'intérêt de ce fonds est l'originalité de son fonctionnement. Il n'intervient pas directement dans les entreprises mais aide à la constitution de Fonds commun de placements à risques (FCPR) qui prennent eux-mêmes des participations dans les PME. Ainsi, l'argent public s'associe à l'argent privé pour réaliser un véritable effet de levier . L'objectif est de faire passer le nombre de structures de capital-risque actives en France de huit à près de vingt-cinq. Ces Fonds communs de placement à risques doivent avoir un capital d'au moins 100 millions de francs ; leurs capitaux doivent être majoritairement privés ; ils doivent s'engager à financer à hauteur d'au moins 50 % des entreprises françaises, innovantes, créées il y a moins de sept ans.

Le Fonds public pour le capital-risque et le Fonds BEI peuvent apporter 15 à 30 % des capitaux, pour des montants compris entre 15 et 90 millions de francs.

Trois catégories de FCPR ont jusqu'à présent bénéficié des fonds publics pour le capital-risque :

- des fonds nationaux d'une taille de 300 à 800 MF pouvant financer des projets lourds avec des interventions pouvant atteindre 30 à 50 MF par affaire ;

- des fonds régionaux, d'une taille plus réduite, de 120 à 200 MF, qui financeront des PME régionales avec des montants compris entre 1 et 10 MF ;

- des fonds créés par des personnes physiques, spécialistes d'un secteur, pouvant investir dans les phases d'amorçage ou de création ( " business angels " ).

Les fonds nationaux ayant bénéficié de ces mesures sont : Sofinnova, Banexi Ventures, Auriga Ventures, Siparex Ventures, Galileo Ventures, Natexis Ventech.

Le fonds Auriga Ventures, doté de 410 millions de francs, a exprimé l'intention d'investir 50 % de ses actifs dans le domaine des sciences de la vie, pour une forte majorité en France mais aussi dans le reste de l'Europe. Il a déjà décidé d'investir 14,5 millions de francs dans la société Hybrigenics, essaimage de l'Institut Pasteur, dans le cadre d'un deuxième tour international de 60 millions de francs. En terme sectoriel, Auriga Ventures privilégie les sociétés orientées vers la post-génomique, c'est-à-dire la protéomique.

Le soutien logistique : les bio-incubateurs

L'aide financière ne suffit pas pour induire un véritable démarrage des jeunes entreprises de biotechnologie. Les start-up connaissent en effet au moment de leur naissance des problèmes matériels divers : immobiliers, juridiques, commerciaux ou de gestion.

Les incubateurs sont des structures d'accueil qui aident les créateurs d'entreprises à :

- s'installer matériellement, avec des locaux et du matériel de qualité ;

-  réaliser des études de faisabilité de leur projet ;

-  s'assurer de la brevetabilité de la technologie envisagée

- négocier éventuellement avec les organismes ou groupes détenteurs des brevets ;

-  mener des études de marché ;

- établir un " business plan " ;

-  trouver des collaborateurs capables d'assurer la gestion.

Les Britanniques ont mis en oeuvre un tel soutien logistique depuis plusieurs années.

BIO INCUBATEURS : L'EXEMPLE BRITANNIQUE ^{79( * )}

" Pour faciliter le transfert de technologie du laboratoire vers l'industrie, les Britanniques ont adopté le système des bio-incubateurs. Le concept est bien plus qu'une opération immobilière visant à offrir aux start-up des locaux munis d'équipement dernier cri.

Au sein de l'incubateur, les jeunes pousses ont aussi à leur disposition toute une gamme de services d'accompagnement. Bien souvent les chercheurs qui s'improvisent entrepreneurs n'ont pas les compétences dans des domaines aussi variés que la propriété intellectuelle, le droit, le marketing, la fabrication ou encore la finance. " Notre étude de marché aux États-Unis et en Europe a révélé qu'il existe plus de 1 000 bio-incubateurs. Mais, seuls ceux qui avaient une équipe complète d'accompagnement ayant une expérience commerciale réussissent ", selon David BEST, du Bioscience Innovation Centre, à Cambridge.

La plupart à l'image de l'incubateur d'Oxford-BiotechNet-, sont financés par une combinaison de fonds publics et privés. À Manchester, une partie du financement est issue du capital-risque ou de fonds d'amorçage. En invitant aussi des compagnies plus avancées dans leur développement, le directeur, Mark FERGUSSON, augmente les chances de retour d'investissement dans un délai acceptable. Enfin, pour les sociétés qui peuvent rester dans les locaux de leur université d'origine, il y a les bio-incubateurs virtuels. L'un d'eux, le Company Maker, d'Imperial College, se contente ainsi d'apporter un savoir-faire au niveau du management et du financement. "

En Allemagne, une pépinière d'entreprises accueille les start-up sur le campus de Berlin Buch. Avec un loyer inférieur à 30 francs le mètre carré, des équipements ultramodernes répartis sur 6 000 m ² et une connexion à un réseau de transmission de données à grande vitesse, cet incubateur a déjà attiré plus d'une vingtaine d'entreprises.

En France, les biopôles se dotent aussi d'incubateurs. Au Génopôle d'Évry, par exemple le bâtiment d'accueil des start-up prévoit de leur offrir " une aide juridique à la commercialisation et à la communication d'entreprise " .

C'est à ces incubateurs chargés d'accompagner les entreprises en phase de création qu'est consacrée l'autre moitié de l'enveloppe budgétaire prévue pour 1999, soit environ 100 millions de francs. Une vingtaine d'incubateurs devraient être mis en place dans l'Hexagone, au sein d'universités ou d'organismes de recherche publics. Chacun de ces lieux d'accueil pourrait héberger entre 15 et 20 start-up pendant une durée limitée.

2.2.1.2. Les biopôles

Le concept de biopôle et son développement en Europe

Les biopôles sont des lieux de contact. Généralement créés autour d'un centre universitaire ou de recherche, ils réunissent autour des scientifiques une nébuleuse de sociétés qui couvrent tous les domaines des biotechnologies : entreprises de service, grands groupes pharmaceutiques, cabinets de consultation, audit, capital-risqueurs, spécialistes de la propriété intellectuelle... Le but de ces contacts multiples est de faire naître une synergie entre les différents acteurs, industriels, entrepreneurs ou chercheurs.

D'après Michel RENAUD, vice-président de l'Université d'Auvergne et fondateur du biopôle de Clermont-Limagne :

" Pour créer une entreprise, il faut un " porteur de projet ". On pense souvent aux chercheurs eux-mêmes, mais est-il vraiment souhaitable d'amputer les laboratoires de leurs meilleurs éléments ? Pour moi, les bons porteurs de projet ce sont les jeunes diplômés en général. Les " ex-post docs " notamment connaissent bien leur discipline, ils ont pour beaucoup une ouverture internationale et ils sont, plus souvent qu'on ne le pense, ouverts à l'esprit d'entreprise. Ce sont ces personnes-là qu'il faut chercher, former et encourager. [...] Mais il ne suffit pas de penser en termes de créations d'entreprise : pour que la source ne se tarisse pas, la recherche doit être développée. [...] Enfin, toujours dans l'idée d'une chaîne continue et d'une fertilisation croisée, il faut un lieu qui accueille les entreprises, mais pas seulement les PME de haute technologie. Le Biopôle Clermont-Limagne a une logique de site, presque de filière industrielle : à terme, il devra réunir toutes les entreprises nécessaires pour traiter un problème biotechnologique sous différents angles, y compris les services. " ^{80( * )}

Ces propos illustrent la multiplicité des acteurs susceptibles de collaborer pour qu'un biopôle réalise la nécessaire synergie entre le monde de la science et celui des entreprises. On peut ajouter que le rôle d'un biopôle est aussi, en favorisant la proximité de tous les acteurs, qu'ils soient scientifiques, industriels confirmés ou créateurs de start-up, de permettre le transfert de ce que l'on appelle l'information " non codifiée ", le savoir tacite ( " tacit knowledge " ).

Si le nombre d'entreprises de biotechnologie en Europe reste insuffisant, son augmentation rapide (45 % en 1998) est sans conteste liée à la multiplication des biopôles en Europe.

De nombreux centres nationaux sont nés :

- En Grande-Bretagne : Cambridge, Oxford, Edimbourg ;

- En Allemagne : Munich, Rhénanie (Cologne, Düsseldorf, Wuppertal, Aix-la-Chapelle, Jülich), Triangle Rhin-Neckar (Heidelberg, Ludwigshafen, Mannheim), Berlin-Brandebourg, Iéna ;

- En Irlande : Dublin ;

- Aux Pays-Bas : Leiden-Wageningen ;

- En Belgique : bio-Flandres et Louvain-La-Neuve/Bruxelles-Sud/Charleroi ;

- En Finlande : Turku ;

- En Italie : Milan.

Au niveau de la Communauté européenne, on peut noter :

- que les biopôles bénéficient d'aides financières (ainsi, au biopôle de Clermont-Ferrand, le Fonds européen de développement économique régional a financé pour moitié les coûts de création de cinq nouveaux laboratoires) ;

- que le rassemblement des start-up au sein des biopôles permet une meilleure coordination de leurs activités, notamment pour répondre à des appels d'offres européens.

En France, les quatre principaux biopôles sont le Génopôle d'Évry, Clermont-Ferrand, Lille Eurasanté et Montpellier.

GÉNOPÔLE ^81( * )
	Dominante : génomique
	Principales bases de recherche : Généthon, Centre national de séquençage, Centre national de génotypage
	Nombre de PMI innovantes : 8
	Leaders : Genset, Département génomique de Rhône-Poulenc Rorer, Neurotech, Visible Genetics/ACT Gene, Cybergène/ESGS, Novagali
	Atouts de développement : volonté publique de faire du Génopôle le pôle génomique français ; neuf installations de start-up prévues ; concentration scientifique et économique de la région parisienne
CLERMONT-FERRAND ^1
	Dominante : filière agro-alimentaire
	Principales bases de recherche : premier centre de province de l'INRA, laboratoires INSERM et CNRS, Centre de recherche en nutrition humaine, Université d'Auvergne
	Nombre de PMI innovantes : 15
	Leaders : GreenTec, Genolife, Meristem Therapeutics
	Atouts de développement : présence de Limagrain ; stratégie du pôle ; mise en réseau des centres de Clermont-Limagne, de Vichy (cosmétique-parapharmacie) et Aurillac (environnement-agro-alimentaire)
LILLE EURASANTÉ ^82( * )
	Dominante : santé
	Principales bases de recherche : Institut Pasteur Lille, CHRU, Institut de chimie pharmaceutique
	Nombre de PMI innovantes : 10
	Leaders : Cerep, PIL-Biovector Therapeutics
	Atouts de développement : dynamisme et originalité des projets (Genfit)
MONTPELLIER ^1
	Dominante : expertise dans la génomie du riz et dans la recherche sur le cancer
	Principales bases de recherche : Génotrop de l'Orstom-IRD, Laboratoire du Cirad, Laboratoire de biologie moléculaire et cellulaire du CNRS, Laboratoire des biotechnologies de l'environnement, Université de Montpellier I
	Nombre de PMI innovantes : 6
	Leaders : DNA, Vitropic, Mycos
	Atouts de développement : dynamisme ; plusieurs projets d'incubateurs ; ouverture prochaine d'une pépinière dans les biotechnologies

Sélection et coopération des biopôles

S'il est indispensable de favoriser la création de biopôles, il convient de le faire dans les meilleures conditions possibles, en pratiquant la sélection et en organisant la coopération.

- La sélection : Elle est indispensable pour que les crédits de soutien ne soient pas disséminés, donc inefficaces, et pour que la " labellisation " des biopôles corresponde à une véritable excellence, reconnue à l'extérieur.

En France, elle sera effectuée en automne 1999 dans le cadre d'une des actions concertées incitatives (ACI) créées par le Conseil interministériel sur la recherche et la technologie. Plusieurs sites parisiens et huit villes de provinces concourent à l'appel d'offres (Bordeaux, Lille, Strasbourg, Lyon, Grenoble, Marseille, Montpellier et Toulouse).

Afin de réaliser cette sélection dans de bonnes conditions, il serait souhaitable de prendre en considération les méthodes utilisées par les Allemands dans le cadre du programme Bioregio : en 1995, le Ministère fédéral allemand pour l'enseignement, la recherche, la science et la technologie a lancé un concours appelé Bioregio afin d'accélérer le développement industriel des biotechnologies.

Le ministère entendait ainsi encourager la coordination de toutes les sources de financement de recherche-développement et la création d'entreprises en synergie régionale dans ce domaine. Les régions devaient formuler leur stratégie et les objectifs de leurs recherches tout en faisant état du potentiel biotechnologique régional. Trois dossiers (sur dix-sept) ont été sélectionnés par le jury constitué de membres issus de l'industrie, de la recherche scientifique et des organisations syndicales : celui de la Rhénanie, du triangle Rhin-Neckar et de Munich (à cela s'est ajouté un prix exceptionnel obtenu par la biorégion Iéna) : les trois régions " gagnantes " se sont vu accorder, chacune, 50 millions de DM sur cinq ans, ces moyens devant leur permettre de mobiliser le plus possible de financements privés.

La participation de l'État français, pour l'année 1999 est moins importante mais elle s'inscrit dans la durée. Afin d'être vraiment efficace l'action des pouvoirs publics doit se situer dans une optique précise :

- Cette action concertée incitative doit être l'occasion de dresser un inventaire aussi exhaustif que possible des atouts de chaque région dans le domaine de la génomique (infrastructure, organismes de recherche, possibilités de financement privé, opportunités industrielles, incubateurs, réseaux informatiques...).

Cet inventaire sera en effet indispensable aux régions comme aux décideurs nationaux, aux groupes industriels et financiers, et aux organismes internationaux qui ne peuvent eux-mêmes recenser toutes les possibilités offertes par les régions dans un domaine précis mais ont besoin de ces éléments pour leur confier la réalisation de programmes (c'est le cas de la région de Montpellier et d'un programme de la Banque mondiale).

- Le recours à des experts internationaux pour l'évaluation des dossiers présentés par les régions doit être systématique afin, bien sûr de profiter de leur expérience et de leur impartialité mais aussi de faire en sorte que la labellisation " biopôle " des régions sélectionnées soit reconnue internationalement.

- La coopération

au niveau national : elle est indispensable pour que les biopôles sélectionnés aient un effet d'entraînement sur les autres. Elle passe bien entendu par l'utilisation de réseaux informatiques mais également par l'accueil, au sein des biopôles, des start-up n'ayant pas trouvé d'incubateur local.

au niveau européen : elle constitue le meilleur moyen de parvenir à des biopôles de taille suffisante pour se mesurer aux sites américains. Elle existe déjà dans la péninsule scandinave : la Medicon Valley regroupe le Danemark et la Suède, et constitue le troisième centre de recherche en biotechnologies en Europe. Une autre initiative particulièrement intéressante est la Biovalley qui regroupe l'Alsace, le Bade-Wurtemberg et le Nord-Ouest de la Suisse. L'objectif de la BioValley est d'atteindre la taille critique d'un pôle de niveau mondial.

BIOVALLEY

L'espace central du Rhin Supérieur -Alsace, Bade-Wurtemberg, nord-ouest de la Suisse- réunit l'ensemble des composantes favorables au développement d'un pôle majeur des biotechnologies en Europe : excellence des centres de recherche, présence de grands groupes industriels, secteur en forte croissance.

BioValley, dont l'initiative a été lancée officiellement en 1996, recense déjà plus de 300 partenaires potentiels : entreprises, institutions, organismes, tri-nationaux de développement économique, organismes financiers, universités, centres de recherche, centres de transfert de technologies.

Le réseau BioValley se mobilise pour atteindre la taille critique d'un pôle de niveau mondial dans le domaine des biotechnologies en :

favorisant les alliances entre partenaires européens ;

encourageant les alliances entre partenaires européens ;

facilitant l'accès des jeunes entreprises au capital-risque ;

identifiant les travaux de recherche académique susceptibles d'être valorisés ;

accélérant le transfert de technologies.

Actuellement, le concept BioValley devient réalité grâce à la diversité des services et des prestations proposées :

Un réseau trinational " Vie et Santé " avec des partenaires dans les trois pays impliqués ;

BioValley Promotion Team pour la coordination des activités au sein du réseau ;

Tables rondes : rencontres mensuelles à Bâle, Fribourg et en Alsace ;

BioValley " Easy Access System " : accès simple et facile aux contacts du réseau, que ce soit de l'intérieur ou de l'extérieur de la BioValley ;

Fonds d'expertise BioValley : aide au financement pour les chercheurs souhaitant créer leur propre entreprise et aide à l'élaboration d'un business plan afin de faciliter les contacts avec les financiers ;

Guide BioValley : annuaire de tous les partenaires de la BioValley ;

BioValley Technology Watch : la BioValley " Promotion Team " en collaboration avec d'autres institutions mettent en place une veille technologique en biotechnologie ;

Site Internet : http ://www.biovalley.com : présentation de BioValley, partenaires de BioValley, forum et newsgroups , base de données ;

Point de rencontre BioValley : événements, séminaires, rencontres et conférences ;

Foires et congrès : participation de la BioValley du Rhin Supérieur aux foires, salons et congrès ;

BioValley Bridges : conférences multidisciplinaires et rapports pour l'harmonisation des normes et législations entre les régions de la BioValley, en se basant sur les directives européennes ;

Formation continue : rencontres et séminaires de formation proposés par les organismes de formation continue et initiale de la BioValley ;

BioValley Universities Partnership Programm : programme d'accompagnement des universités, afin de favoriser la création d'entreprises et la collaboration universités-entreprises.

^{(83( * ))}