Médicament : restaurer la confiance

II. AUDITIONS

Audition de M. Jean MARIMBERT, directeur général,
et Mme Emmanuelle WARGON, adjointe au directeur général, de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps)
et de M. Didier EYSSARTIER, adjoint au directeur général de la santé et Mme Hélène SAINTE MARIE, sous-directeur de la politique des produits de santé à la Direction générale de la santé
(mardi 25 octobre 2005)

Réunie le mardi 25 octobre 2005 , sous la présidence de M. Gilbert Barbier, président , puis de M. Alain Milon, vice-président , la mission d'information a tout d'abord procédé à l' audition de M. Jean Marimbert, directeur général , et Mme Emmanuelle Wargon , adjointe au directeur général, de l'agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps)

M. Gilbert Barbier, président , a rappelé que la mission d'information consacrée aux conditions de délivrance et de suivi des autorisations de mise sur le marché des médicaments a choisi d'organiser sa réflexion autour de quatre thèmes principaux : le rôle de l'agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), l'indépendance des experts, l'information du corps médical et le développement des études post-AMM (études réalisées après qu'un médicament a reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM). Ce travail rend indispensable l'audition des responsables de l'Afssaps, agence à la création de laquelle la commission des affaires sociales du Sénat a contribué.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a voulu savoir si le principe de précaution a bien été respecté dans l'affaire du Vioxx et connaître les réponses faites par l'Afssaps aux critiques dont elle a fait l'objet. Elle s'est interrogée sur les leçons qu'il est possible de tirer de cette crise en ce qui concerne l'autorisation et le suivi de la mise sur le marché des médicaments.

M. Jean Marimbert a fait part de son intention, compte tenu de l'extrême importance de la question posée, de répondre avec toute la précision utile. Il a insisté sur la nécessité de revenir sur la chronologie des événements dont l'analyse démontre combien l'Afssaps a fait preuve de vigilance dans le cadre des processus d'évaluation applicables au Vioxx, comme aux autres produits de sa classe thérapeutique. Dans le domaine du médicament, le risque demeure présent puisqu'il faut agir sur l'organisme humain et qu'il est impossible d'éliminer tout risque. Il faut donc faire en sorte de développer les meilleures conditions de sécurité possibles pour les patients, en recourant à la notion de rapport bénéfice/risque.

Il a rappelé que le Vioxx, comme le Celebrex, est une spécialité pharmaceutique « anti-inflammatoire non stéroïdien », qui contient comme principe actif le rofexib et qui appartient à une nouvelle classe d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, dite « anti-Cox II » ou encore « Coxibs ». Cette spécialité pharmaceutique a la particularité d'inhiber une des enzymes (Cox II) impliquée dans les mécanismes d'inflammation mais également dans les mécanismes de protection de la muqueuse gastrique. L'apparition de cette nouvelle spécialité pharmaceutique a constitué une avancée par rapport aux médicaments qui l'ont précédée (les anti-inflammatoires non stéroïdiens, AINS), dont les effets secondaires gastro-digestifs sont bien connus. Les dossiers déposés pour la demande d'AMM n'avaient pas fait apparaître de signe particulier de risque cardio-vasculaire. Les indications revendiquées portent sur le traitement des crises douloureuses d'arthrose mais non sur une exposition prolongée au produit.

M. Jean Marimbert a indiqué que les deux premiers produits de cette nouvelle génération ont fait l'objet de demandes d'AMM, au niveau européen, dans le cadre de la procédure de reconnaissance mutuelle, qui ont été accordées en novembre 1999 pour le Vioxx et en mai 2000 pour le Celebrex.

M. Gilbert Barbier, président , a souhaité connaître le nombre de procédures de reconnaissance mutuelle instruites au niveau européen, ainsi que la part de cette procédure dans l'ensemble des AMM délivrées pour une commercialisation en France.

Mme Emmanuelle Wargon a précisé que l'on compte chaque année environ cinquante procédures centralisées d'AMM et cent par reconnaissance mutuelle, ces deux catégories étant gérées au niveau européen, pour un millier d'AMM délivrées en France. Cette dernière procédure concerne essentiellement des médicaments génériques, catégorie vis-à-vis de laquelle l'Afssaps fait preuve d'une exigence soutenue dans l'instruction des dossiers.

M. François Autain s'est étonné que, compte tenu des effets supposés des « Cox II », ces derniers soient prescrits avec des protections gastriques complémentaires, ainsi que le démontre l'étude Medicam 2004 publiée par la Caisse nationale d'assurance maladie des travailleurs salariés.

M. Jean Marimbert a précisé que la commercialisation du Vioxx ne s'est développée qu'à la suite de son admission au remboursement par l'assurance maladie, en juillet 2001. Dès cette période, les deux spécialités (Vioxx et Celebrex) ont été soumises, à l'initiative de l'Afssaps, à un suivi national de pharmacovigilance car il s'agissait d'une nouvelle classe de molécules actives. En outre, l'Afssaps avait des doutes sur le profil de sécurité globale de ces produits, qui ont donc fait l'objet d'un point de situation en comité technique de pharmacovigilance à deux reprises, en février et mai 2001, puis d'un examen en Commission nationale de pharmacovigilance en novembre 2001.

A la même période, une étude, dite VIGOR, qui comparait les effets du Vioxx à ceux d'un AINS classique, a fait ressortir davantage d'effets cardio-vasculaires pour le Vioxx que pour la spécialité pharmaceutique de la génération précédente (le Naproxene). Toutefois, cette étude portait sur des situations d'usage hors AMM, avec l'emploi d'une posologie double de celle approuvée en Europe. Devant ce résultat, le laboratoire Merck Sharp and Dohme (MSD) a soutenu que cette différence s'expliquait non pas par un effet cardio-vasculaire négatif propre au Vioxx, mais par un effet positif propre au Naproxene, explication qui revêtait une certaine plausibilité scientifique. Malgré cette argumentation, l'Afssaps, par l'intermédiaire de sa commission d'AMM, a demandé qu'une mise en garde puisse être ajoutée dans les recommandations caractéristiques du produit (RCP), dans le cadre de la procédure européenne de reconnaissance mutuelle. Cette modification ne peut en effet être menée unilatéralement par une agence nationale.

En juin 2002, a indiqué M. Jean Marimbert , la commission d'AMM de l'Agence a examiné les résultats de l'étude Class, portant sur les effets à un an de l'usage du Celebrex. Cette étude a mis en lumière le fait que l'effet bénéfique sur l'appareil digestif observé au bout des six premiers mois de traitement ne se confirmait pas après un an d'utilisation.

Au vu de ces données, qui faisaient peser un doute sur le bénéfice digestif spécifique des Coxibs, mais aussi au vu du suivi de pharmacovigilance mis en place depuis 2001, qui faisait état de l'apparition d'incidents cardio-vasculaires, l'Afssaps a demandé, dès le 28 juillet 2002, un arbitrage européen pour l'ensemble de la classe des Coxibs. Cette évaluation européenne s'est avérée relativement longue, puisque les conclusions de l'arbitrage européen n'ont été rendues publiques qu'en novembre 2003. Ces résultats ne remettaient pas en cause l'existence d'un rapport bénéfice/risque positif pour les Coxibs, mais relativisaient sérieusement les vertus qui leur étaient été prêtées à l'origine.

Les résultats de cette réévaluation ont été intégrés, au printemps 2004, dans les RCP des médicaments. A l'été 2004, la réévaluation européenne, comme d'ailleurs celle effectuée aux Etats-Unis, a abouti à reconsidérer les conditions d'emplois des Coxibs en renforçant les contre-indications et mises en garde, mais sans qu'il soit jugé nécessaire de retirer l'AMM de ces produits.

M. Jean Marimbert a observé que c'est une initiative isolée du laboratoire MSD qui a débouché, le 30 septembre 2004, sur l'annonce du retrait du marché du Vioxx à l'échelle mondiale. Le laboratoire, qui demeure le propriétaire du produit, a justifié sa décision en mettant en avant les résultats intermédiaires d'un essai clinique dont les résultats faisaient apparaître que le risque d'événements cardio-vasculaires serait deux fois plus important pour le Vioxx que pour le groupe placebo, à partir de dix-huit mois de traitement. Cette décision n'a donné lieu à aucune véritable concertation préalable avec les autorités sanitaires, qui n'ont appris la nouvelle que quelques heures avant son annonce publique. Cette manière de procéder pose une difficulté majeure en termes de santé publique quand il s'agit d'un médicament aussi largement répandu. L'absence de préparation d'une telle décision de retrait et son annonce aussi brutale peuvent en effet favoriser le déclenchement de réactions d'angoisse, voire de panique, et produire des effets indésirables lorsque les patients, au vu de ces informations, décident d'interrompre unilatéralement leur traitement sans consulter au préalable leur médecin.

En outre, la décision prise par le laboratoire de retirer, sans consultation, la spécialité pharmaceutique concernée a empêché le débat scientifique contradictoire indispensable pour évaluer la portée des résultats de l'étude et les remettre en perspective par rapport aux autres données disponibles. M. Jean Marimbert a jugé que cette décision a été motivée par le souci d'accorder la priorité aux actionnaires et aux marchés boursiers plutôt qu'aux agences sanitaires. Il a considéré que le système sanitaire n'est pas à l'abri de la répétition d'un tel scénario.

M. Gilbert Barbier, président , a voulu savoir si l'agence sanitaire américaine (Food and drug administration - FDA) a été mise en cause pour sa gestion du dossier.

M. Jean Marimbert a indiqué que le Sénat américain a procédé à des auditions, mais qu'à sa connaissance, seule la Chambre des communes britannique et le Parlement français ont publié un rapport sur le sujet.

Il a rappelé qu'à la suite du retrait du Vioxx, la Commission européenne a déclenché en novembre 2004, un second arbitrage concernant l'ensemble de la classe de Coxibs, qui s'était élargi depuis 2002 à quelques autres médicaments. Sans attendre les résultats de cette étude, l'Afssaps a recommandé aux médecins, dès le 22 décembre 2004, de limiter la prescription du Celebrex aux indications retenues par l'AMM.

La nouvelle réévaluation européenne a abouti le 17 février 2005 ; le rapport bénéfice/risque de ces produits a été considéré comme restant favorable, sous réserve du respect de nouvelles conditions d'emploi comportant des contre-indications supplémentaires chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ou chez ceux souffrant d'une maladie cérébro-vasculaire. Parallèlement, il a été décidé d'engager en juin 2005 une réévaluation des AINS classiques, en vue d'identifier d'éventuels risques, notamment cardio-vasculaires, gastro intestinaux et cutanés. Cette réévaluation vient d'aboutir, le 17 octobre 2005 : l'intérêt thérapeutique de ces produits n'est pas remis en cause et leur balance bénéfice/risque reste positive. Les AINS demeurent donc des traitements de référence dans la prise en charge des pathologies rhumatismales et des autres infections douloureuses.

M. Jean Marimbert s'est dit convaincu que l'Afssaps, dont l'action est encadrée par la législation française et européenne, a fait preuve de vigilance et a saisi les autorités européennes, seules compétentes, dès qu'elle a disposé des éléments permettant d'identifier les effets indésirables des spécialités pharmaceutiques concernées. Il a rappelé que les études précitées ont été conduites dans des conditions de durée et de dosage supérieures à celles prescrites en Europe. Les éléments d'information disponibles démontrent que les praticiens français ont respecté les recommandations d'AMM publiées par l'agence européenne pour l'évaluation des médicaments.

M. Gilbert Barbier, président , a voulu savoir si le recours à une procédure d'AMM nationale aurait permis à l'Afssaps de faire modifier plus rapidement les RCP des médicaments incriminés.

M. Jean Marimbert a estimé que la modification du RCP aurait pu être menée plus rapidement dans ce cas, probablement dès le premier semestre 2001.

M. Alain Milon a voulu connaître les raisons pour lesquelles l'étude reconnaissant un effet cardio-protecteur au Naxoprene n'a pas débouché sur une remise en cause du Vioxx.

Mme Emmanuelle Wargon a rappelé que l'Afssaps ne définit pas la méthodologie des études scientifiques menées par les laboratoires pharmaceutiques, ni le schéma de développement des produits. En conséquence, l'agence doit tenir compte des publications des laboratoires et laisser le débat scientifique contradictoire suivre son cours.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a voulu savoir si l'Afssaps, qui a eu des doutes dès 2001, a pu en faire part à la commission chargée d'instruire la procédure d'admission au remboursement par l'assurance maladie des produits visés.

Mme Emmanuelle Wargon a indiqué que la commission concernée a été informée des points de situation faits par les instances de pharmacovigilance.

M. Jean Marimbert a rappelé qu'une autorisation de mise sur le marché, délivrée par la Commission européenne, ne peut être remise en cause que sur la base de données irréfutables, mais que les données disponibles étaient insuffisantes en 2001 pour demander l'ouverture d'une réévaluation. L'Afssaps a saisi l'agence européenne dès qu'elle a disposé d'un dossier suffisamment étayé.

Mme Emmanuelle Wargon a précisé que la décision d'autoriser le remboursement d'une spécialité pharmaceutique relève du ministre chargé de la santé. Elle a indiqué que les remarques présentées par l'Afssaps ont conduit à délivrer aux produits concernés un niveau de service médical rendu inférieur à celui espéré par les laboratoires pharmaceutiques.

M. Jean Marimbert a souligné le fait que le meilleur respect, par les patients et les prescripteurs français, des modalités conseillées d'utilisation du Vioxx, est le résultat de l'interdiction en France de la publicité directe pour les médicaments, ce qui n'existe pas aux Etats-Unis.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , en a convenu et a rappelé le nombre plus faible d'accidents cardio-vasculaires dus au Vioxx en France par rapport aux Etats-Unis.

Elle s'est ensuite interrogée sur le niveau de pharmacovigilance en France et sur la faible sensibilité des pouvoirs publics et du corps médical à cette question.

Concernant les procédures d'AMM des médicaments, elle a demandé comment leur transparence peut être favorisée en rendant les données accessibles au grand public. Elle a également interrogé les représentants de l'Afssaps sur le nombre d'études post-AMM et leur mode de financement.

Mme Emmanuelle Wargon a estimé que l'évaluation des médicaments doit être continue, des essais cliniques à la sortie du marché. Deux outils de surveillance existent pour mener à bien cette évaluation : la pharmacovigilance et les études post-AMM. La pharmacovigilance est une technique de suivi des événements indésirables fondée sur la notification spontanée par les professionnels de santé. Elle existe en France depuis une trentaine d'année, structurée autour d'un réseau de trente et un centres régionaux en lien avec l'Afssaps. Ce dispositif permet à la France d'avoir le taux de notification d'effets indésirables le plus élevé d'Europe, après la Grande-Bretagne, avec 20.000 signalements annuels.

Elle a estimé, à cet égard, qu'il convient de renforcer les mécanismes de notification spontanée et de mobiliser et former les professionnels de santé sur la nécessité de cette démarche. Elle a également souhaité le développement d'études de pharmaco-épidémiologie sur des risques précisément identifiés pour certains médicaments.

Elle a ensuite rappelé que l'European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) et la Commission européenne ont permis la mutualisation des signalements au niveau communautaire grâce à la base de données Eudravigilance.

M. Jean Marimbert a considéré que les pouvoirs publics devraient mieux reconnaître le rôle des professionnels de santé en matière de pharmacovigilance.

Mme Emmanuelle Wargon a jugé les études post-AMM encore insuffisantes, malgré le volontarisme dont fait preuve la Direction générale de la santé (DGS). Ainsi, les études menées par les laboratoires pour tester la possibilité de nouvelles indications pour un médicament ne donnent pas d'information sur les risques présentés par l'utilisation qui en est déjà faite. Depuis environ trois ans, certains produits font l'objet d'une négociation entre la DGS, l'Afssaps et la commission de la transparence pour demander un suivi post-AMM aux laboratoires. Quarante études de ce type sont actuellement en cours.

M. Jean Marimbert a rappelé que la directive de 2004, en cours de transposition en droit interne, permet aux agences nationales de sécurité sanitaire de mieux anticiper les risques liés aux médicaments. Avant la signature de l'AMM, l'agence pourra désormais indiquer au laboratoire les conditions de suivi du médicament quand elle l'estime nécessaire. Ce type d'étude permettra une meilleure évaluation du service médical rendu et du rapport bénéfice/risque.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a remarqué que, tant que les études post-AMM continueront à être financées par les seuls laboratoires, les pouvoirs publics demeureront dépendants de leur bon vouloir en la matière.

M. Jean Marimbert a reconnu que la question de leur financement est au coeur du problème des études post-AMM. Il faut inciter les laboratoires, dont les moyens financiers sont indispensables à la mise en oeuvre de ces études, à redéployer leurs crédits vers des études post-AMM à vocation sanitaire. Une enveloppe de crédits publics pourrait être créée au sein de l'Agence nationale de la recherche (ANR) pour ces dispositifs, afin de compléter les financements privés.

M. Gilbert Barbier, président , a interpellé les représentants de l'Afssaps sur la question de l'indépendance de leurs experts externes vis-à-vis de l'industrie pharmaceutique.

Mme Emmanuelle Wargon a rappelé que, avant la création de l'Agence, la totalité des expertises en matière d'AMM était effectuée par des experts externes. L'Afssaps partage aujourd'hui son activité d'évaluation entre ses propres experts et des intervenants extérieurs, notamment des médecins hospitaliers, qui ont l'avantage d'être directement en contact avec les patients. Ces experts extérieurs doivent déclarer leurs liens avec les laboratoires pour éviter les conflits d'intérêt sur certains dossiers. Ce risque est d'ailleurs limité par les règles de fonctionnement de l'Afssaps, qui imposent la collégialité de l'expertise, l'interdiction pour un expert d'intervenir dans un dossier dans lequel il a des intérêts et la mise en oeuvre d'un groupe d'experts référents en cas de conflit.

Rappelant qu'un tiers des experts externes de l'Agence reconnaît avoir des liens avec l'industrie pharmaceutique, Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a demandé de quels moyens dispose l'Afssaps pour intervenir en cas de conflit avéré.

Mme Emmanuelle Wargon a indiqué que l'expert mis en cause est alors exclu du traitement du dossier concerné. Citant les critiques émises sur l'indépendance des experts par la revue Nature, elle a rappelé qu'elles visent uniquement les recommandations de bonnes pratiques aux professionnels de santé et non la procédure d'AMM de l'Agence.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé si la question de l'indépendance des experts se pose avec autant d'acuité au niveau européen.

M. Jean Marimbert a indiqué que l'EMEA dispose d'un système de règlement des conflits d'intérêt entre les experts et les laboratoires proche de celui de l'Afssaps. Il a jugé utopique que l'Agence puisse s'abstraire complément de ce type de liens. Rappelant que la majorité des chercheurs hospitalo-universitaires sont invités aux congrès internationaux par les laboratoires, il a estimé que des fonds publics doivent être mis à contribution pour ce type de dépenses.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a interrogé les représentants de l'Afssaps sur les moyens dont dispose l'Agence pour inciter les autorités européennes à effectuer des études post-AMM sur des médicaments existants et pour lesquels certains doutes sont apparus, comme l'aspirine ou certaines pilules contraceptives.

Mme Emmanuelle Wargon a indiqué que les profils de risque de l'aspirine et de la pilule contraceptive sont déjà bien connus et leur usage correctement respecté par les prescripteurs et les patients en règle générale. Il arrive que les pouvoirs publics prennent l'initiative de mener une étude quand un doute apparaît sur un profil de risque, comme cela a déjà été le cas pour les traitements hormonaux de substitution. Ces études sont alors financées sur des fonds publics, dans le cadre de l'Institut national du cancer (INCa) par exemple.

M. François Autain s'est étonné de que ce l'Afssaps n'ait, à aucun moment, remis en cause la validité de la procédure d'AMM elle-même au moment de l'affaire du Vioxx. Il a demandé si le retrait du Vioxx est ou non révélateur d'une crise de l'évaluation du médicament. Il a estimé que cette évaluation est plus importante en amont qu'après l'AMM, surtout si les études post-AMM sont exclusivement financées par les laboratoires.

M. Jean Marimbert a considéré que l'Agence doit agir en fonction de deux exigences parfois contradictoires : la maîtrise du risque médicamenteux et la nécessité de favoriser les progrès thérapeutiques. Il a estimé que le niveau d'exigence de la procédure d'AMM actuelle est aujourd'hui satisfaisant au regard de ces deux objectifs. Il a reconnu que le risque demeure intrinsèque à toute mise sur le marché d'un nouveau médicament, notamment parce que les essais cliniques ne sont pas complètement transposables à l'ensemble de la population. Il a souhaité, à cet égard, que les laboratoires sortent d'une logique de commercialisation de masse pour adapter les médicaments à des populations ciblées afin de limiter les risques.

Mme Emmanuelle Wargon a considéré que, s'agissant des décisions d'AMM, le critère de la supériorité du produit par rapport aux médicaments existants ne doit pas être absolu. En effet, cela conduirait à offrir au premier produit autorisé un monopole de fait, ce qui présenterait un risque pour des patients auxquels il ne serait pas adapté. L'exemple des statines est à cet égard éclairant : le troisième produit de ce type mis sur le marché s'est, à l'usage, révélé plus efficace, supériorité qui n'apparaissait pas dans le dossier d'AMM au niveau des essais cliniques.

M. Jean Marimbert a confirmé que, dans l'intérêt des patients, il convient d'élargir l'éventail thérapeutique qui leur est proposé.

La commission a ensuite procédé à l'audition de M. Didier Eyssartier, adjoint au directeur général de la santé et Mme Hélène Sainte Marie, sous-directeur de la politique des produits de santé à la Direction générale de la santé .

Mme Anne-Marie Payet s'est interrogée sur les leçons qu'il convient de tirer des crises récentes comme celle du Vioxx et a souhaité savoir si le principe de précaution est bel et bien resté lettre morte dans cette affaire. Elle s'est demandé comment assurer un haut niveau de précaution de la population dans un contexte d'inquiétude croissante de l'opinion publique.

Après avoir rappelé que le professeur Lucien Abenhaïm, alors directeur général de la santé, avait pris l'initiative avec le Vioxx de demander pour la première fois à une entreprise pharmaceutique, une étude postérieure à la décision de remboursement afin de mesurer l'effet de ce produit sur la vie réelle, M. Didier Eyssartier a souligné que le remboursement de cette molécule n'est intervenu qu'en juillet 2001 et que la France a demandé, en juillet 2002, un arbitrage européen sur les tolérances cardio-vasculaires des médicaments anti-inflammatoires de la famille des coxibs. Avant même l'annonce faite par les laboratoires Merck, le 30 septembre 2004, du retrait du Vioxx dans le monde entier, la Direction générale de la santé (DGS) avait saisi en 2003 la commission de transparence pour lui indiquer que les patients présentant un risque cardio-vasculaire devraient être exclus de la population cible du médicament. Il a indiqué que l'entreprise Merck a utilisé la complexité de la procédure juridique de façon à retarder la réalisation de l'étude dite « CADEUS » demandée par le professeur Abenhaïm, qui devrait faire toutefois l'objet d'une prochaine publication. Il est néanmoins possible de conclure d'ores et déjà que dans les conditions réelles d'utilisation du Vioxx en France, les patients ne sont pas exposés à un sur-risque cardio-vasculaire. Il a critiqué également le comportement de l'entreprise Merck qui, en choisissant d'annoncer brutalement le retrait de ce médicament, sans consulter ni même prévenir au préalable les autorités sanitaires européennes, a gravement porté atteinte à la crédibilité des mécanismes de délivrance et de suivi des autorisations de mise sur le marché des médicaments.

M. François Autain s'est élevé à son tour contre le comportement des laboratoires Merck.

Après avoir salué à nouveau la clairvoyance de Lucien Abenhaïm sur ce dossier, M. Didier Eyssartier a considéré qu'il convient de tirer plusieurs leçons de la crise de confiance suscitée par le retrait du Vioxx, à commencer par l'impératif de mieux cibler l'étude des populations faisant l'objet d'un suivi dans le cadre des essais thérapeutiques. Il a estimé par ailleurs que le prix des médicaments doit être fixé de façon cohérente par rapport au niveau des autres pays européens et de façon à inciter les laboratoires à promouvoir des prescriptions médicales respectueuses des objectifs recherchés en matière de « bonnes pratiques ». Il convient aussi, pour cela, de fournir des informations rigoureuses aux prescripteurs.

Mme Anne-Marie Payet a souligné l'importance cruciale de la formation des médecins dans la mesure où les laboratoires ne peuvent être tenus responsables des éventuelles prescriptions médicales inappropriées en dépit de la documentation mise à leur disposition.

Tout en reconnaissant que le rôle des visiteurs médicaux consiste par définition à promouvoir la vente des médicaments, M. Didier Eyssartier a considéré qu'il faut accompagner et aider les professions de santé à en faire le meilleur usage possible. Il a considéré, par ailleurs, que tirer toutes les leçons de la crise du Vioxx suppose aussi de retenir un second axe de réflexion reposant sur le développement du rapport bénéfice-risque d'un médicament après sa mise sur le marché, sur la mise en oeuvre des plans de gestion du risque ainsi que sur la limitation à un horizon de cinq ans des autorisations de mise sur le marché. Ces deux derniers points constituent des aspects primordiaux de la directive 2004/27/CE et du règlement CE.726/2004 du Parlement européen et du Conseil en date du 31 mars 2004. Il a précisé à ce sujet que, lors de la phase de négociation et d'élaboration de cette directive avec les instances communautaires, la France avait particulièrement insisté pour aboutir à ce résultat équilibré.

M. François Autain a demandé s'il est possible de faire confiance aux laboratoires pour se soumettre volontairement à cette nouvelle approche de la gestion du risque, ainsi que pour financer les études appropriées.

M. Didier Eyssartier a estimé que le développement des études post-autorisation de mise sur le marché (post-AMM) constitue un autre enseignement majeur qu'il convient de tirer de la crise du Vioxx.

Après avoir souligné la brutalité de l'annonce du retrait du Vioxx, Mme Anne Marie Payet s'est interrogée sur l'opportunité de modifier les conditions d'élaboration des tests cliniques réalisés avant l'autorisation de mise sur le marché des médicaments.

Mme Hélène Sainte-Marie, sous-directeur de la politique des produits de santé, a jugé que les autorités françaises s'efforcent de concilier au mieux en matière de sécurité sanitaire, la rapidité des procédures de mise sur le marché recherchées par les laboratoires et la nécessité de renforcer la qualité des contrôles. Après avoir rappelé que la France tend à être de moins en moins souvent choisie par les firmes pharmaceutiques internationales pour y réaliser des essais cliniques, dans la mesure où les procédures d'autres pays membres de l'Union européenne apparaissent moins contraignantes, elle a souhaité que soit réduit au maximum le temps consacré à la partie strictement bureaucratique d'instruction des dossiers, pour laisser la priorité aux travaux scientifiques.

Après avoir relevé l'intérêt du renforcement en cours du cadre juridique européen établi par la directive 2004/27/CE et le règlement (n° CE.726/2004), M. Didier Eyssartier a indiqué que la simple amélioration des bases de données de l'Agence française de sécurité sanitaire et des produits de santé (Afssaps) permettra déjà de faire gagner un temps précieux aux experts chargés de l'évaluation des médicaments, qui continuent malheureusement encore trop souvent à travailler sur des documentations en support papier.

Mme Marie-Thérèse Hermange a souhaité savoir quelle appréciation la Direction générale de la Santé (DGS) porte sur les études « post-AMM », réalisées après la mise sur le marché des médicaments, et elle s'est demandé en particulier si ce nouveau mode de suivi et de contrôle apparaît suffisant en France, s'il faut le développer davantage et qui doit le financer. Elle s'est également interrogée sur la question de l'indépendance des experts et de la séparation étanche que certains intervenants dans le débat public souhaitent voir instaurer entre eux et l'industrie pharmaceutique.

M. Didier Eyssartier a précisé que ces études post-AMM sont réalisées à la demande des pouvoirs publics ou à l'initiative des firmes pharmaceutiques elles-mêmes. Au cours des dernières années, la Direction générale de la santé a cherché à en assurer le développement. L'Agence française de sécurité sanitaire et des produits de santé (Afssaps) a aussi formulé des demandes en ce sens au niveau communautaire. Il a indiqué qu'un comité de liaison des études post-AMM a été créé pour coordonner les différentes administrations en charge de ces dossiers, notamment la Haute Autorité de santé (HAS), l'Afssaps, la Direction de la sécurité sociale et la Caisse nationale d'assurance maladie (CNAM), le Comité économique des produits de santé (CEPS) n'ayant pas souhaité être représenté dans cette instance.

M. François Autain s'est inquiété du risque de développement anarchique qui pourrait résulter de la multiplication récente des initiatives tendant à développer les études post-AMM.

Mme Hélène Sainte Marie a souligné que toutes les évaluations sont difficiles à réaliser, dans la mesure où il convient d'isoler certains facteurs de risques déterminés parmi un ensemble de patients ayant des habitudes de vie très diverses. Aussi certains travaux présentent-ils un caractère trop théorique pour être réellement utiles. Elle a précisé qu'après la phase d'autorisation de mise sur le marché d'un médicament, la décision de remboursement relève de la compétence du ministre de la santé. Les négociations qui sont conduites ensuite avec les firmes pharmaceutiques par le Comité économique des produits de santé font intervenir trois éléments principaux : les prix des médicaments, les volumes de commercialisation et les études à réaliser sur leurs effets prévisibles. Après avoir regretté que les données statistiques de l'assurance maladie ne soient pas davantage exploitables pour la conduite des études post AMM, elle a jugé souhaitable de faire mieux connaître la coopération étroite existant entre ses services et ceux de l'Afssaps. Elle a par ailleurs rejeté les critiques de certains laboratoires pharmaceutiques invoquant à tort un nombre important de demandes des autorités françaises faisant doublon avec des études déjà existantes. Il est vrai, en revanche, que dans certains cas les pouvoirs publics français demandent aux multinationales pharmaceutiques de réaliser une étude spécifique sur la France, dans la mesure où les résultats des études similaires conduites dans d'autres pays d'Europe peuvent ne présenter qu'un intérêt limité pour notre pays, compte tenu des habitudes alimentaires des comportements spécifiques de la population française.

M. François Autain a demandé quelle sera l'implication réelle des entreprises pharmaceutiques dans les plans de gestion du risque, ainsi que dans leur financement.

Mme Hélène Sainte Marie a souligné que l'un des éléments des plans de gestion du risque réside précisément dans le recours aux études post-AMM. Dans la procédure d'autorisation de mise sur le marché, l'attitude des pouvoirs publics a consisté jusqu'à une date récente à pratiquer une surveillance passive des médicaments, par le biais des remontées d'information du réseau de pharmacovigilance. Il s'agit désormais de promouvoir une démarche « proactive » reposant sur l'anticipation des faits susceptibles de se produire. Pour sa part, la DGS a choisi un champ d'investigation beaucoup plus large, allant jusqu'à englober les conséquences prévisibles de l'utilisation d'un médicament sur le système sanitaire, voire son impact possible sur la fréquentation des services d'urgences des établissements hospitaliers.

M. Gilbert Barbier a posé la question de la subordination éventuelle de l'octroi des décisions de mise sur le marché des médicaments à l'exigence d'une preuve d'un progrès thérapeutique.

Reconnaissant toute la difficulté de ce débat, qui est apparu notamment lors des travaux préparatoires à l'élaboration de la directive 2004/27/CE, Mme Hélène Sainte Marie a précisé que la France ne s'est pas ralliée à cette notion, dans la mesure où les pouvoirs publics ne souhaitent pas voir certains patients souffrant d'une maladie très rare privés du bénéfice de médicaments qui seraient rejetés en raison de leur intérêt trop limité pour la grande majorité de la population. Elle a également rappelé que la DGS n'hésite pas à se prononcer en faveur de modalités de remboursement beaucoup plus limitées que le champ de l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament ne le laisse supposer initialement. Les firmes pharmaceutiques tendent en effet à considérer qu'une autorisation de mise sur le marché vaut en quelque sorte, automatiquement et par avance, accord pour un remboursement de la sécurité sociale. Elle a précisé, par ailleurs, que le nombre total des études post-AMM demandées dans notre pays à partir de 2003 par l'administration, s'élève à soixante-dix dont trente-six sont en cours de réalisation ou sur le point d'être lancées. Il arrive que les pouvoirs publics réalisent eux-mêmes ce type de travail d'évaluation, mais la plus grande partie des études est réalisée par les laboratoires eux-mêmes, sur la base de protocoles validés par la commission de transparence.

M. François Autain a regretté que les organismes publics ne réalisent pas eux-mêmes davantage d'études post-AMM.

M. Didier Eyssartier a fait valoir qu'une généralisation des études post-AMM qui serait réalisée sur des fonds publics supposerait des moyens financiers et humains beaucoup plus importants.

Mme Marie-Thérèse Hermange a souhaité savoir si la DGS entretient des doutes sur certains médicaments commercialisés et si elle hésiterait, le cas échéant, à demander à leur sujet des études post-AMM.

M. Didier Eyssartier a déclaré que la DGS ne s'est jamais censurée pour demander les études post-AMM qui lui apparaissent nécessaires pour assurer la protection des Français. Mais il a reconnu que des difficultés de mise en oeuvre, à commencer par les limites entravant l'utilisation des bases de données de la Caisse nationale de l'assurance maladie, viennent contrecarrer ces efforts. Sur la question de l'indépendance des experts, il a estimé qu'il est nécessaire que les professionnels soient correctement rémunérés et que cette mission soit reconnue et prise en compte dans le cadre du déroulement de leur carrière. A ce titre, il a précisé que la DGS conduit actuellement, avec la Direction de l'hospitalisation et de l'offre de soins et le ministère de l'éducation nationale, une réflexion visant à assurer une juste reconnaissance du rôle d'expertise joué par les praticiens hospitaliers. Pour autant, il a considéré que le débat sur l'indépendance des experts recouvre trois autres dimensions au moins aussi importantes : le renforcement des exigences déontologiques, qui constitue au demeurant l'un des axes du prochain contrat d'objectifs et de moyens de l'Afssaps, la promotion de la collégialité dans la prise de décision et la mise en oeuvre du principe de transparence par la publication des travaux de cette agence.

M. Gilbert Barbier a observé que le principe de collégialité, pour important qu'il soit, diffère d'une prise de décision à l'unanimité.

M. Claude Domeizel s'est interrogé sur les modalités de fixation du prix des médicaments en France, ainsi que sur les instances habilitées à réaliser ce type de négociation.

Mme Hélène Sainte Marie a indiqué que le prix des médicaments fait l'objet de conventions signées entre le Comité économique des produits de santé d'une part, et les entreprises pharmaceutiques, d'autre part. Au préalable intervient une décision du ministre sur le principe du remboursement, et une autre de l'Union nationale des caisses d'assurance maladie (Uncam) sur le taux de celui-ci. Il s'ensuit l'ouverture de négociations avec le laboratoire qui peuvent être longues, mais ne correspondent pas aux « retards bureaucratiques » fréquemment avancés à tort par les laboratoires.

M. Claude Domeizel a rappelé qu'à l'occasion de l'examen du projet de loi de financement de la sécurité sociale pour 2005, il avait mentionné l'exemple du prix d'un médicament passé, en l'espace d'une semaine seulement, de 3 à 31 euros. Cela le conduit à s'interroger sur la possibilité même d'un ajustement tarifaire d'une telle ampleur, en un laps de temps aussi court.

M. Didier Eyssartier a indiqué, sans disposer de plus d'information sur la spécialité pharmaceutique en question, qu'il s'agirait probablement d'un déremboursement et non d'une hausse tarifaire semblant peu probable compte tenu de son ampleur

M. Claude Domeizel a considéré que les médicaments présentant un service médical rendu très insuffisant ne doivent pas faire l'objet d'une simple mesure de déremboursement, mais être retirés de la vente.

M . Gilbert Barbier a souligné l'importance du mécanisme de tarif forfaitaire de responsabilité (TFR) consistant à permettre aux assurés sociaux de se procurer deux médicaments semblables, l'un de type générique, l'autre princeps, à un prix similaire.

Mme Hélène Sainte Marie a précisé que la mise en oeuvre du tarif forfaitaire de responsabilité relève d'un choix politique du ministre de la santé, formulé à partir du constat que le taux de pénétration des médicaments génériques tend à plafonner entre 60 et 70 %. Il existe donc une proportion importante de la population, supérieure d'ailleurs à ce que l'on observe dans les pays étrangers comparables à la France, qui demeure rétive à l'idée même de recourir aux médicaments génériques. Le Gouvernement considère que le TFR constitue un outil permettant précisément d'aller au-delà des résultats déjà acquis.

Sur la question de l'information des médecins, M. Claude Domeizel s'est demandé si les pouvoirs publics ne devraient pas envisager d'agir eux-mêmes. Il s'est, par ailleurs, interrogé sur le lien qui pourrait exister entre le quasi-monopole de l'information médicale à destination des prescripteurs détenu par les laboratoires, et l'augmentation considérable des dépenses de la branche maladie de la sécurité sociale des quinze dernières années. Il a enfin souhaité connaître les résultats de la campagne d'information menée en direction du grand public avec pour objectif de limiter le recours aux antibiotiques.

M. Alain Milon s'est inquiété du déclin de la recherche médicale en France et du faible nombre des nouvelles molécules découvertes dans notre pays au cours des dernières années.

Après avoir reconnu que l'information sur le bon usage des médicaments n'est devenue une priorité dans notre pays que très récemment, M. Didier Eyssartier a souhaité que la Haute Autorité de santé réussisse à l'avenir à obtenir de bons résultats en la matière et puisse surmonter les réticences éventuelles de l'industrie pharmaceutique. Il a précisé que la nouvelle charte de la visite médicale permettra aussi de limiter les abus fréquemment évoqués en matière de prescription : les visiteurs médicaux doivent en effet remettre désormais aux médecins, en plus de leurs propres éléments d'information, les documents officiels sur les substances qu'ils entendent commercialiser. Il s'est également prononcé en faveur du développement de la formation continue du corps médical et indiqué que la campagne visant à limiter le recours aux antibiotiques produit un impact significatif auprès de la population.

M. François Autain s'est interrogé sur la position de la DGS à l'égard des modalités de recrutement des experts par les agences sanitaires. Il a souhaité savoir s'il est exact que certaines personnes auraient appris leur nomination en qualité d'expert à la lecture du Journal officiel, sans en avoir été informées au préalable. Il a également demandé quand sera publié le décret prévu à l'article L. 4113-13 du code de la santé publique, voté dans le cadre de l'article 26 de la loi n° 2002-303 du 4 mars 2002 relative aux droits des malades, et faisant obligation aux membres des professions médicales ayant des liens avec des entreprises pharmaceutiques de les faire connaître au public lorsqu'ils s'expriment sur de tels produits.

M. Didier Eyssartier a précisé d'une part, que la politique de recrutement des experts relève des agences elles-mêmes, la tutelle veillant simplement au respect des obligations déontologiques, d'autre part, que le décret mentionné par François Autain devrait être publié à la fin de l'année 2007, ou au plus tard au début de l'année 2008.

M. François Autain a indiqué qu'il semble qu'il existe, dans certaines de nos facultés de médecine, une formation aux essais thérapeutiques, qui serait néanmoins réservée aux seuls étudiants en médecine et en pharmacie se destinant à travailler pour l'industrie pharmaceutique.

M. Didier Eyssartier a précisé que la DGS se félicite de la création de l'école des hautes études en santé publique et qu'elle analysera par ailleurs les conclusions du rapport que doit bientôt remettre le professeur Bégaud sur les voies et moyens du développement de la pharmacovigilance.

M. Alain Milon a confirmé qu'il existe bien dans certaines facultés de médecine, et notamment à Marseille, des pôles d'expertise en matière de pharmacovigilance.

M. François Autain a souhaité obtenir des précisions quant aux modalités de transposition en droit interne de la directive 2004/27/CE, qui est supposée intervenir au plus tard le 30 octobre prochain.

M. Didier Eyssartier a confirmé que, malgré le temps considérable qui a été consacré à cette tâche par les services du ministère de la santé, un retard dans la transposition de ce texte sera effectivement à déplorer. Pour autant, le véhicule législatif prévu à cet effet doit être transmis très prochainement pour avis au Conseil d'État. Il estime donc probable que la phase législative de transposition de ladite directive sera terminée d'ici à la fin de l'année 2005 et que l'ensemble des mesures réglementaires d'application pourra être publié au cours du premier semestre de l'année 2006.

Audition de M. Alexandre BIOSSE DUPLAN et Mme Laure LECHERTIER, membres du Collectif Europe et Médicament,
de M. Philippe EVEN, professeur de médecine et de M. Marc GIRARD, expert judiciaire près la cour d'appel de Versailles
(mardi 8 novembre 2005)

Réunie le mardi 8 novembre 2005 , sous la présidence de M. Gilbert Barbier, président , la mission d'information a tout d'abord procédé à l' audition de M. Alexandre Biosse Duplan , chargé de mission santé à l'UFC-Que choisir (département études et communication), et de Mme Laure Lechertier, responsable du département « politique du médicament » à la Mutualité française, membres du Collectif Europe et Médicament .

Mme Laure Lechertier a présenté le Collectif Europe et Médicament, créé en mars 2002 et rassemblant plus de soixante organismes, originaires de douze Etats membres de l'Union européenne et appartenant à quatre familles principales : les associations de malades, les organisations familiales et de consommateurs, les organismes d'assurance maladie et les organisations de professionnels de la santé. Ce rassemblement de secteurs rarement convergents, inédit dans l'histoire de l'Union européenne, a été conçu suivant l'idée que le médicament n'est pas un produit comme un autre et avec l'ambition d'intervenir sur la politique du médicament au niveau européen pour faire valoir les droits du citoyen dans ce cadre.

Le Collectif a suivi en particulier la préparation de la directive médicaments de mars 2004, s'investissant plus spécialement sur la Direct-to-Consumer Advertising (DTCA), publicité directe des laboratoires pharmaceutiques auprès des patients, dont il a dénoncé les méfaits. Il a obtenu dans ce domaine le rejet des propositions initiales de la Commission européenne, moins grâce à des arguments de principe qu'en mettant en évidence, avec l'aide de l'Association internationale de la mutualité, les implications financières de la publicité directe.

Le Collectif est financé essentiellement par la mutualité, à travers une association de fonctionnement (ACEM) qui perçoit les cotisations des membres adhérents et ne dispose d'aucun pouvoir « politique ». Les laboratoires ne figurent pas au nombre des cotisants.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a sollicité l'opinion du Collectif sur le niveau de pharmacovigilance en France en comparaison des pays voisins et sur la mobilisation des professions de santé dans ce domaine. Elle a demandé s'il convient de s'émouvoir des résultats d'une enquête de la revue Prescrire, montrant que dans 74 % des cas, les effets indésirables des médicaments ne sont pas évoqués par les visiteurs médicaux et que, dans 39 % des cas, ceux-ci incitent les médecins à prescrire, alors que leur rôle est seulement d'informer.

Mme Laure Lechertier a répondu que la pharmacovigilance a pour objet la surveillance du risque d'effets indésirables. Cette activité de veille sanitaire s'exerce sur les médicaments bénéficiant d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) nationale ou communautaire ainsi que sur ceux qui bénéficient d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) en médecine de ville ou à l'hôpital. Ses objectifs sont la prévention, l'identification, l'évaluation et la correction du risque potentiel. La pharmacovigilance repose sur la notification spontanée des effets par les professionnels de santé. Le système est performant et sa conception a largement inspiré la conception européenne. Il a une dimension régionale : 31 centres régionaux collectent les notifications et les transmettent au niveau national. L'obligation pèse également, sur le titulaire de l'AMM, de déclarer tout effet inattendu ou indésirable grave. Certaines améliorations sont néanmoins nécessaires. On constate notamment une sous-notification des effets indésirables par la médecine de ville. Par ailleurs, le patient est exclu du système, il ne peut déclarer un effet. Il serait souhaitable de lui permettre d'effectuer la notification directe d'un effet en organisant le recueil et le traitement des déclarations des patients. Cela serait utile notamment pour mieux connaître les questions relatives à la qualité de vie liée à l'utilisation des médicaments. Enfin, il faudrait que l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) diffuse l'information qualitative sur les résultats de la pharmacovigilance, avec la possibilité pour le grand public d'accéder à la base de données de pharmacovigilance.

M. Alexandre Biosse Duplan a relevé en outre l'existence d'une sous-déclaration des effets secondaires déjà identifiés. Il serait utile que la déclaration par les usagers soit possible au niveau de l'Agence européenne des médicaments (EMEA). La directive médicaments n'a pas mis en place ce dispositif de déclaration en faveur duquel le Collectif s'était prononcé. Il a aussi insisté sur la nécessité de retraiter les informations venant du terrain, estimant que, sur certaines pathologies lourdes, les informations sur les interactions médicamenteuses sont fournies par les malades eux-mêmes et leur médecin.

En ce qui concerne l'enquête de la revue Prescrire, il a jugé de « bonne guerre » que les visiteurs médicaux, rémunérés au volume, vantent les avantages des médicaments sans insister sur les effets secondaires. Par nature, l'informateur médical n'est pas un informateur pertinent.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a regretté que, selon l'enquête, les informations officielles provenant de la commission de la transparence ne soient pas communiquées par les visiteurs médicaux.

M. François Autain a noté que le visiteur médical ne fait pas de l'information, mais de la promotion médicale et que des initiatives, telles que la charte de la visite médicale, ne changent pas la pratique. Il faudrait créer une institution indépendante des laboratoires, capable de rémunérer les visiteurs, devenus des informateurs. Les quelque 850 personnes affectées par la Caisse nationale d'assurance maladie (CNAM) à ce type de tâche ne font pas le poids devant les 25.000 visiteurs médicaux.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé l'avis des intervenants sur la qualité des études post-autorisation de mise sur le marché en France.

Mme Laure Lechertier a relevé le caractère lacunaire de ces études. Les données de l'AMM ne permettent pas de mesurer l'impact du médicament sur la population : en effet, les résultats de l'étude de phase 3 ne sont pas extrapolables à la population en général. Il faudrait donc vérifier l'efficacité et la tolérance des médicaments bénéficiaires d'une AMM sur une population beaucoup plus large. Cette exigence est mieux satisfaite au Royaume-Uni et dans les pays nordiques, où les études post AMM sont quasiment systématiques.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a souhaité savoir comment pourrait être effectué le partage entre les résultats testés sur une population limitée et les impondérables tenant aux particularités génétiques ou autres de chaque patient.

M. Alexandre Biosse Duplan a évoqué l'exemple de l'hépatite C pour montrer que l'efficacité des traitements est souvent fonction de données socio-économiques. La « vraie vie », a-t-il indiqué, ne correspond pas à une étude de phase 3. Cette constatation a un sens du point de vue médical mais aussi du point de vue médico-économique, dans la mesure où l'on est en droit d'attendre les meilleurs résultats de médicaments remboursés par l'assurance maladie.

Mme Laure Lechertier a estimé que les résultats expérimentaux doivent être confrontés aux résultas réels d'utilisation compte tenu de l'hétérogénéité des populations.

M. Gilbert Barbier, président , a rappelé la nécessité et la difficulté d'appréhender l'ensemble des facteurs pertinents.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a demandé si les AMM ne sont pas délivrées d'une manière trop libérale, dans la mesure où seulement 5 % des médicaments arrivant sur le marché auraient une valeur ajoutée importante.

M. Alexandre Biosse Duplan a indiqué que le Collectif donne une grande importance à la question de la valeur thérapeutique ajoutée. Une AMM peut être légitimement accordée à un médicament présentant des contraintes identiques à celles d'un autre médicament. Ce qui pose en réalité un problème est la prise en charge de ce médicament par la collectivité, qui n'y a pas intérêt en l'absence de valeur thérapeutique ajoutée.

M. Gilbert Barbier, président , a noté la nécessité d'une concurrence sur le marché des médicaments.

M. François Autain a demandé s'il ne serait pas souhaitable de systématiser les essais comparatifs au niveau de l'AMM, ou de demander au minimum aux laboratoires de produire leurs essais comparatifs.

M. Alexandre Biosse Duplan a approuvé le principe de cette démarche.

Mme Laure Lechertier a précisé qu'il conviendrait de délivrer l'AMM en fonction de la valeur thérapeutique ajoutée.

A une question de M. François Autain évoquant les différences de situation entre les Etats-Unis et l'Europe dans le cas du Vioxx, Mme Laure Lechertier a répondu que les prescriptions de Vioxx sont plus nombreuses aux Etat-Unis, et les dosages, différents.

M. Gilbert Barbier, président , a souhaité connaître la position du Collectif sur l'articulation souhaitable entre l'Afssaps et l'EMEA en ce qui concerne la délivrance des AMM.

M. Alexandre Biosse Duplan a indiqué que l'intervention de l'EMEA peut éviter la création de marchés de niches et que l'harmonisation européenne va dans le sens de la sécurité.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a souhaité connaître les propositions du Collectif pour améliorer l'indépendance des experts à l'égard de l'industrie pharmaceutique.

M. Alexandre Biosse Duplan a rappelé le principe de la double expertise, interne et externe, appliqué par l'Afssaps. Les experts cliniciens sont soumis à une obligation de probité, d'indépendance et d'impartialité, mais les experts de l'Afssaps perçoivent une rémunération dérisoire et il faudrait revaloriser leurs vacations.

Mme Laure Lechertier a précisé qu'il faudrait aussi que les évaluations effectuées pour l'Afssaps entrent en ligne de compte pour la progression d'une carrière universitaire. Il conviendrait enfin que, sur un même dossier, des experts appartenant à différentes écoles de pensée scientifique soient consultés.

M. Gilbert Barbier, président , a souhaité savoir si le Collectif demande que les délais d'évaluation accordés aux experts soient allongés.

M. Alexandre Biosse Duplan a estimé que l'essentiel est que les règles de l'expertise soient respectées et les éventuels manquements lourdement sanctionnés.

M. François Autain a observé qu'aucune sanction n'a été prononcée depuis la création de l'Afssaps.

M. Claude Domeizel a demandé s'il existe des informations sur le nombre comparé de médicaments mis sur le marché dans les différents pays d'Europe, ainsi que sur le nombre comparé de visiteurs médicaux.

M. Alexandre Biosse Duplan a répondu qu'une étude de la CNAM indique que 58 % des consultations ne donnent pas lieu à prescription de médicaments en Hollande, contre 10 % en France, ce qui pose à nouveau la question du rôle des visiteurs médicaux.

M. Gérard Dériot a rejeté ce qui peut apparaître comme une mise en cause de la probité des médecins.

A une question de Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , sur la réglementation de la publicité en Europe, Mme Laure Lechertier a répondu que celle-ci est généralement réglementée de façon assez lâche.

A une question de M. Jean-Pierre Michel, souhaitant savoir quelle est la formation des visiteurs médicaux et si leur rôle est simplement de faire la promotion des produits, M. Alexandre Biosse Duplan a répondu que tel est effectivement le cas.

M. François Autain a souhaité avoir l'avis des intervenants sur le projet des entreprises du médicament (LEEM) en matière d'information médicale.

Puis la commission a procédé à l'audition de M. Philippe Even, professeur de médecine .

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a souhaité connaître l'opinion du professeur Philippe Even sur le niveau de pharmacovigilance en France par rapport à ses voisins européens et sur la mobilisation des professionnels de santé sur cette question.

M. Philippe Even a estimé satisfaisant le niveau de pharmacovigilance de la France, au regard de la situation de l'Allemagne et de la Grande-Bretagne. Le rapport du Congrès de pharmacovigilance, qui s'est tenu à Bordeaux au mois d'avril 2005, indique que les trente et un centres régionaux de pharmacovigilance fonctionnent correctement : ils ont recueilli près de 20.000 déclarations spontanées sur les effets indésirables de médicaments en 2004, ce qui constitue un taux de retour important pour un total de 50.000 médecins en activité.

Il a regretté que les informations ainsi obtenues ne soient pas publiques. Il a émis des doutes sur l'amélioration de la transparence avec la transposition prochaine de la directive européenne de 2004, rappelant que celle qui prévoit la publicité des votes et des débats des commissions d'experts n'est pas encore appliquée, bien que déjà transposée.

Il a fait valoir que les commissions ne disposent pas des moyens de travailler dans des conditions satisfaisantes. Il a également dénoncé le trop grand nombre d'experts liés à l'industrie pharmaceutique : c'est le cas de 60 % des 1.200 experts auxquels l'Association française de sécurité sanitaire et des produits de santé (Afssaps) fait appel. Parmi eux, 30 % ont plus de cinq contrats en cours avec des laboratoires et 10 % en sont actionnaires. Il s'est étonné, à cet égard, que le rapport d'activité 2003 de l'agence indique que les liens des experts avec l'industrie pharmaceutique constituent un atout dans l'exercice de leurs fonctions.

M. François Autain a estimé que la position de l'Afssaps s'explique par la croyance en une relation de causalité entre la compétence reconnue d'un médecin et les liens qu'il tisse avec les laboratoires. Il a en outre dénoncé le non-respect de la réglementation en matière de déclaration des conflits d'intérêts par 10 % des experts de l'agence.

M. Philippe Even a indiqué que la Food and Drug Administration (FDA) développe le même argumentaire que l'Afssaps sur cette question. Il a estimé que des experts trop liés à l'industrie pharmaceutique ne peuvent pas être juges et partie, et que de nombreux médecins indépendants méritent, au contraire, d'être intégrés aux procédures d'expertise.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a considéré que certains experts, indépendants ou pas, sont les seuls à être compétents sur des sujets très pointus.

M. Philippe Even a estimé que la compétence n'implique pas forcément l'existence de liens avec des laboratoires. Il a dénoncé les difficultés des commissions de mise sur le marché des médicaments à travailler sereinement. Il leur est, en effet, très difficile de refuser ou de ralentir un dossier du fait des pressions exercées par les laboratoires et par certains experts, et de l'absence d'un véritable contre-pouvoir.

Il a considéré que la situation à l'Afssaps n'est, sur ce point, pas pire que celle constatée à l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments (EMEA) et à la FDA.

Il a souhaité que les essais comparatifs soient rendus obligatoires avant la mise sur le marché d'un médicament pour juger de sa supériorité thérapeutique, rappelant que 90 % des produits autorisés correspondent largement aux caractéristiques de molécules existantes. Il a constaté qu'il est cependant délicat, pour une agence nationale ou l'EMEA, de refuser la mise sur le marché d'un médicament autorisé aux Etats-Unis, comme le montre l'exemple du Prozac.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a interrogé le professeur Philippe Even sur le rôle du progrès thérapeutique, par rapport au respect du principe de précaution, dans les décisions de mise sur le marché.

M. Philippe Even a estimé que ces deux exigences peuvent être respectées en encadrant efficacement les prescriptions et en informant les patients sur les éventuels risques encourus.

Il a considéré que le problème principal réside dans l'élargissement de la prescription sous la pression de certains visiteurs médicaux. Leur nombre atteint 60.000 en France, soit bien plus qu'en Allemagne, en Grande-Bretagne et aux Etats-Unis par rapport au nombre de médecins. Il a ajouté que la supériorité thérapeutique des médicaments doit être mieux prise en compte. Seuls 15 % des médicaments obtiennent le label de nouveau produit par la commission de la transparence. Cette situation sous-optimale a des conséquences lourdes pour la sécurité sociale. Ainsi, le Plavix, qui n'est pas plus efficace que l'aspirine, est dix fois plus utilisé et vingt-cinq fois plus cher.

Rappelant les cas de décès dramatiques dus à la pilule RU 486, Mme Marie Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé s'il existe beaucoup de médicaments d'utilisation courante dont la nocivité est encore inconnue.

M. Philippe Even a reconnu son incapacité à répondre en l'absence de données épidémiologiques connues.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , s'est interrogée sur les moyens d'assurer une véritable indépendance de l'expertise, notamment pour les praticiens hospitaliers et universitaires.

M. Philippe Even a redit sa conviction sur la nécessaire étanchéité complète entre l'expertise et l'industrie pharmaceutique. Il a reconnu que cette exigence est difficile à respecter pour des pathologies très particulières pour lesquelles les médecins sont peu nombreux.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a ajouté que tel peut également être le cas quand des médecins ont conçu eux-mêmes un médicament.

M. François Autain a demandé si la Haute Autorité de santé (HAS) permet d'améliorer l'information sur les médicaments.

S'agissant de la prescription, il s'est inquiété du taux très élevé de prescription des médecins français et du rôle des visiteurs médicaux en la matière : il s'est réjoui, à cet égard, de l'abandon du projet visant à confier l'information des médecins aux seuls visiteurs médicaux.

M. Philippe Even a salué la rigueur et l'honnêteté des membres de la HAS mais a émis des craintes sur son fonctionnement, compte tenu de la faiblesse de ses moyens et du caractère non obligatoire des avis rendus.

En ce qui concerne les prescriptions élargies, il a évoqué l'exemple des statines. Ces médicaments ont été autorisés pour prévenir les accidents cardio-vasculaires chez des patients à risque, notamment les grands diabétiques et les hypertendus, soit 300 à 400.000 personnes. Aujourd'hui, les statines sont utilisées de manière préventive par des patients atteints de cholestérol, soit trois à quatre fois plus de personnes, sans effet thérapeutique prouvé et pour un coût pour la sécurité sociale d'un milliard d'euros par an.

M. Gilbert Barbier, président , a souhaité que l'autorisation de mise sur le marché (AMM) soit dissociée de la décision de remboursement.

M. Philippe Even en a convenu mais a fait valoir qu'une telle mesure prête le flanc à la critique de ceux qui dénoncent une médecine « à deux vitesses ».

M. François Autain a demandé s'il paraît normal au professeur Philippe Even qu'un représentant des entreprises du médicament (LEEM) siège à la commission de la transparence à titre consultatif.

M. Philippe Even a considéré que toutes les parties doivent être entendues mais que le représentant du LEEM, très compétent, a souvent trop d'influence sur des experts angéliques ou, au contraire, insuffisamment indépendants.

M. François Autain a demandé si la récente initiative du LEEM de rendre publics les essais cliniques permettra d'améliorer leur lisibilité.

M. Philippe Even a indiqué que cette proposition s'inscrit dans un processus plus large. Les Etats-Unis sont à la veille de mettre en place un registre national des essais cliniques en cours. Le LEEM n'a donc fait que prendre les devants. Il a toutefois considéré que, plus que les essais, ce sont leurs résultats qu'il faut rendre publics.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , s'est interrogée sur la légitimité de donner des AMM pour les génériques qui concernent les 835 médicaments considérés inefficaces par la HAS.

M. Philippe Even a estimé que leur coût étant minime pour la sécurité sociale, le maintien du remboursement de ces médicaments et de leur générique ne pose pas de problème. Il convient plutôt de s'intéresser à l'efficacité des médicaments chers.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé si la politique de prescription et l'information des malades à l'hôpital sont satisfaisantes.

Rappelant que les médicaments prescrits à l'hôpital représentent 16 % des dépenses de santé, M. Philippe Even a indiqué que la politique des hôpitaux en la matière ne pose pas de difficulté même si la mobilisation des médecins hospitaliers pour réduire certaines doses de médicaments et durées de traitement doit être poursuivie.

M. François Autain a interpellé le professeur Philippe Even sur le coût prohibitif de la recherche pour les laboratoires, estimé à 800 millions de dollars sur dix ans pour un médicament.

Citant l'ouvrage de Marcia Angel sur cette question, M. Philippe Even a indiqué que ce coût est largement surévalué. Il s'établit, en réalité, à environ 100 millions de dollars.

M. François Autain a demandé si, comme en Grande-Bretagne, on peut parler pour la France d'un système de santé financé par les laboratoires.

M. Philippe Even a indiqué que l'Allemagne et les Etats-Unis se trouvent également dans cette situation de dépendance financière. C'est moins vrai en France, même si les laboratoires contrôlent les leaders d'opinion que sont les journaux médicaux.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé pour quelles raisons, si le coût de la recherche est moins important que prévu, les médicaments pédiatriques sont aussi peu développés.

M. Philippe Even a regretté de ne pas disposer d'éléments de réponse sur ce point.

S'agissant du coût de la recherche, il a précisé qu'il recouvre surtout l'achat du brevet aux chercheurs universitaires. Les laboratoires ne font plus eux-mêmes de recherche pure sur les molécules. Les chercheurs américains vivent de la vente de leurs brevets, ce qui n'est pas le cas en France et nuit au dynamisme de la recherche.

Mme Marie-Thérèse Hermange , rapporteur, s'est interrogée sur le peu d'études conduites sur la dangerosité de produits à forte valeur symbolique, comme les pilules contraceptives.

M. Philippe Even a reconnu qu'il est souvent tabou de les étudier.

Enfin la commission a procédé à l'audition de M. Marc Girard , expert judiciaire près la cour d'appel de Versailles .

M. Marc Girard a estimé que la dénonciation des travers de l'industrie pharmaceutique s'étend progressivement à l'ensemble des professionnels de santé.

Le débat a été longtemps occulté en France, à la différence des Etats-Unis et de la Grande-Bretagne. Il a émergé lors de la crise ouverte par le retrait du Vioxx et intéresse désormais les experts, les journalistes, l'administration et les professionnels de santé.

Il a dénoncé l'inefficacité des verrous de sécurité contre les excès des laboratoires : l'expertise des administrations sanitaires, qu'il juge trop peu indépendantes et compétentes, et le respect des prescriptions.

En élargissant le champ des prescriptions autorisées, l'industrie pharmaceutique a réussi à développer son marché au-delà de la maladie pour intégrer la prévention. Tel est le cas des traitements longs et coûteux contre le cholestérol et les effets négatifs de la ménopause. Il a rappelé, à cet égard, la dépendance des médecins vis-à-vis des visiteurs médicaux en matière d'information.

Il s'est également attaché à démonter le lien de causalité entre la campagne de vaccination contre l'hépatite B de 1994 et la survenance de nombreux cas de sclérose en plaques. Il a notamment dénoncé les pressions du laboratoire Pasteur pour que soit choisi un protocole de vaccination plus lourd et coûteux que celui des autres pays. Le vaccin utilisé n'a en outre jamais reçu d'agrément international, ni de posologie pour les enfants. De fait, l'Afssaps suit actuellement une cohorte de 800 enfants atteints d'une sclérose en plaques, ce qui est extrêmement rare.

En ce qui concerne les experts, il a considéré qu'il faut sanctionner les experts défaillants mais aussi protéger ceux qui témoignent dans des procès ou exercent comme expert judiciaire et sont soumis aux pressions des laboratoires.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé si le principe de précaution doit primer sur le progrès thérapeutique dans les décisions de mise sur le marché.

M. Marc Girard a estimé que la question ne peut se poser en ces termes, considérant, d'une part, que l'innovation est inexistante depuis vingt ans, d'autre part, que le principe de précaution n'existe pas en matière médicale. Il s'agit uniquement du principe de prudence hippocratique.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a demandé quelles sont les évolutions des contentieux liés à des risques médicamenteux.

M. Marc Girard a fait état d'une augmentation dramatique des contentieux. Les juges sont de plus en plus sollicités pour réguler le risque médical. Récemment, soixante dix décisions ont débouté des associations de victimes du vaccin contre l'hépatite B.

Il a estimé que la justice ne peut toutefois s'exercer sereinement, compte tenu du faible nombre d'experts judiciaires compétents et indépendants et de l'inégalité des moyens entre les victimes et les laboratoires.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , s'est ensuite interrogée sur la possibilité de réserver l'expertise à des médecins indépendants.

M. Marc Girard a indiqué qu'il est difficile, pour l'Afssaps, de trouver des experts indépendants compétents sur des sujets très pointus.

Concernant le risque de sclérose en plaques lié au vaccin contre l'hépatite B, M. François Autain a demandé comment il est possible de prouver un lien de causalité, dont il a rappelé qu'il a été réfuté par la Conférence du consensus en novembre 2004. Il a demandé si une analyse des risques a été effectuée avant le lancement de la campagne de 1994.

M. Marc Girard a indiqué qu'aucune étude n'a été publiée sur le rapport bénéfice/risque de la vaccination. Il a ajouté que l'épidémiologie de l'hépatite B est aujourd'hui inconnue en France : les incertitudes varient de un à sept sur le nombre de personnes atteintes.

On savait que le risque de doubler le nombre de scléroses en plaques - 50.000 cas en 1994 - existait. Il a été assumé, alors que le nombre de cas de complications hépatiques évitées par le vaccin est certainement inférieur à 50.000.

M. François Autain s'est étonné des contradictions de l'administration, qui réfute le lien de causalité entre le vaccin et la sclérose en plaques, mais accepte d'indemniser les victimes aux termes de l'article 3111-9 du code de la santé publique, qui obéit pourtant à une relation de causalité.

Il a demandé, par ailleurs, s'il est exact que l'un des experts ayant participé à l'étude du dossier d'AMM des statines a été rémunéré par Bayer pour étudier ce produit.

M. Marc Girard n'a pas confirmé cette allégation, mais a indiqué que certains experts n'ont pas produit de déclaration d'intérêt.

Audition de MM. Yannick PLETAN, vice-président des affaires médicales,
et Bruno RIVALS, directeur des affaires publiques de Pfizer,
et de M. Bruno TOUSSAINT, directeur de la revue « Prescrire »
(mardi 22 novembre 2005)

Réunie le mardi 22 novembre 2005 , sous la présidence de M. Gilbert Barbier, président , la mission d'information a d'abord procédé à l'audition de MM. Yannick Pletan, vice-président des affaires médicales , et Bruno Rivals, directeur des affaires publiques du laboratoire Pfizer .

S'étonnant que le laboratoire Pfizer soit auditionné à sa demande sans que le bureau de la mission n'ait été préalablement consulté, M. François Autain a demandé que le bureau soit réuni pour discuter des prochaines auditions de la mission et a souhaité que le laboratoire Merck, responsable de la crise du Vioxx, soit également entendu.

M. Yannick Pletan, vice-président des affaires médicales du laboratoire Pfizer, a rappelé que Pfizer est le premier opérateur mondial sur le marché du médicament, le deuxième au niveau européen et sur le plan national, après Sanofi-Aventis, avec 8 % des parts de marché en France. Il emploie 5.000 personnes en France, dont 1.300 délégués médicaux.

Pfizer consacre, chaque année, 6 milliards d'euros à la recherche et au développement. Il emploie 12.000 chercheurs, dont 340 en France (250 dans le centre d'Amboise et 90 en recherche clinique) et 4.000 en Grande-Bretagne. Les autres emplois se répartissent essentiellement entre les Etats-Unis et le Japon. Ces statistiques témoignent de la faible attractivité de la France pour installer des activités de recherche, notamment clinique.

Le coeur de l'activité de Pfizer est constitué des médicaments cardio-vasculaires, en particulier le Tahor, première statine vendue dans le monde et en France. A l'avenir, le laboratoire souhaite développer son activité dans le domaine de la cancérologie et des addictions, en particulier au tabac.

A Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , qui demandait si Pfizer compte investir également dans le traitement de l'alcoologie, M. Yannick Pletan a indiqué que des recherches sont en cours en la matière.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a demandé aux représentants du laboratoire Pfizer quel degré de responsabilité peuvent avoir les élargissements de prescriptions sur les accidents médicamenteux et si les visiteurs médicaux jouent un rôle dans cet élargissement.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé s'il arrive à Pfizer de mettre sur le marché des médicaments pour lesquels un doute subsiste sur les effets indésirables possibles.

M. Yannick Pletan a estimé qu'il n'y a pas de doute sur la justesse de la décision réglementaire prise par les agences sanitaires. Le rapport bénéfices/risques est connu pour 99 % des risques avant la mise sur le marché d'un médicament, même s'il peut évoluer dans le temps. Le risque se définit par son taux de fréquence et la connaissance qu'en ont les professionnels de santé et la population. Les accidents médicamenteux sont le plus souvent liés à des risques connus et sont évitables dans 15 à 80 % des cas, notamment lorsqu'ils résultent d'un accident domestique. Il faut donc travailler sur cet aspect en renforçant le bon usage des médicaments par les professionnels et le grand public pour éviter la survenance des risques connus.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a indiqué que la revue « Prescrire » estime que dans 74 % des visites médicales, les effets indésirables des médicaments sont passés sous silence par les délégués médicaux.

M. Yannick Pletan a considéré que « Prescrire » ne constitue pas une publication scientifique.

M. François Autain a demandé quel groupe de pression se trouve derrière cette revue.

M. Yannick Pletan s'est déclaré incompétent pour répondre à cette question. Il a indiqué que, pour découvrir un risque encouru, l'exposition d'une large population au médicament est nécessaire. Plus la commercialisation de masse est lente, plus ce risque apparaît tardivement et moins la prévention est efficace, notamment quand le médicament est entré dans les usages des praticiens et des patients.

Il a rappelé que le code de la santé publique attribue aux visiteurs médicaux un rôle de démarchage et de promotion des produits. A cause du caractère de plus en plus complexe des médicaments et des études, les visiteurs médicaux diffusent désormais une information médicale sur les bons usages et les interactions risquées. La Charte de la visite médicale, signée entre Les entreprises du médicament (LEEM) et le comité économique des produits de santé (CEPS), oblige les délégués médicaux à fournir au médecin l'avis de la commission de la transparence et une fiche technique sur les caractéristiques du produit.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé quelles sont les conditions de travail des visiteurs médicaux.

M. Yannick Pletan a indiqué que les délégués médicaux sont recrutés à un niveau minimum du bac + 2. Ils bénéficient ensuite d'une formation diplômante de neuf mois, dont trois mois passés sur le terrain. Ils sont embauchés, pour la majorité, sous un régime de contrat à durée indéterminée (CDI). Leur rémunération comprend une part variable en fonction de leurs ventes et de la qualité de l'information diffusée aux médecins. Enfin, leur activité est contrôlée par le pharmacien responsable de l'entreprise.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a interrogé les représentants du laboratoire Pfizer sur le rôle des études post-autorisation de mise sur le marché (AMM) pour la sécurité des patients et sur leur financement par les laboratoires pharmaceutiques.

En ce qui concerne la statine Tahor, M  Yannick Pletan a indiqué que 60.000 patients ont fait l'objet d'essais post-AMM. Les études sont publiées et connues de la communauté scientifique.

M. François Autain a souhaité connaître le montant du budget consacré chaque année par Pfizer, respectivement à la recherche-développement et au marketing.

M. Yannick Pletan a indiqué qu'au niveau mondial, 12 % du budget sont affectés à la recherche et au développement et 10 % au marketing. Il a rappelé que l'industrie pharmaceutique est la première au monde en matière de recherche et de développement.

M. François Autain a demandé quelle a été la somme affectée à la recherche sur la molécule du Tahor.

M. Yannick Pletan a indiqué que 500 à 600 millions d'euros ont été consacrés à cette recherche, en lien avec le laboratoire Parke-Davis, puis 2 à 3 milliards d'euros aux études de morbi-mortalité après la mise sur le marché du médicament.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , s'est interrogée sur les dispositifs mis en place en matière de pharmacovigilance pour la sécurité des patients.

M. Yannick Pletan a rappelé que la France est, depuis vingt-cinq ans, très en avance en matière de pharmacovigilance grâce aux déclarations des médecins à l'Afssaps et aux contrôles effectués par les laboratoires. Une forte culture existe sur ce point chez les médecins et les délégués médicaux.

M. François Autain a interrogé les représentants de Pfizer sur les résultats de l'effet CLASS sur le Celebrex.

M. Yannick Pletan a indiqué qu'après la crise ouverte par le retrait du Vioxx, la commission de la transparence a confirmé le service médical rendu par le Celebrex, comme l'ont fait également l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments (EMEA) et la Food and Drug Administration (FDA) américaine. L'AMM a simplement été modifiée pour préciser les précautions d'usage.

Concernant la sanction prise à leur endroit par l'Afssaps, il a indiqué que la commission de la publicité a estimé que le projet de lettre informative de Pfizer destinée aux médecins sur les effets du Celebrex était trop affirmative compte tenu des résultats des études. Or, ces études ne montraient pas, à l'époque, de risque cardio-vasculaire, celui-ci n'ayant été connu que six mois plus tard. Il est apparu dans certains cas d'utilisation à fortes doses par des patients très spécifiques, alors que le Vioxx présentait un risque sur de plus larges cohortes avec une utilisation normale.

Il a estimé que les études post-AMM doivent être développées pour identifier les risques sur des groupes plus importants que lors des essais cliniques.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé pour quelles raisons cette extension des panels n'est pas prévue avant la mise sur le marché des médicaments, afin d'identifier le maximum de risques.

M. Yannick Pletan a estimé que cette hypothèse ne se pose pas dans le cas du Celebrex, puisque le risque cardio-vasculaire n'a pas été découvert à la suite de la commercialisation du médicament à grande échelle, mais lorsque son utilisation a été testée, en vue d'une extension d'AMM, sur une population souffrant d'une maladie particulière.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé si les experts de l'Afssaps et de la commission de la transparence peuvent véritablement être indépendants par rapport à l'industrie pharmaceutique.

M. Yannick Pletan a considéré, le nombre d'experts étant limité, que ces derniers fréquentent obligatoirement les laboratoires à l'occasion de colloques et de congrès.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé si les comptes rendus des débats et des votes des commissions doivent être rendus publics.

M. Yannick Pletan a estimé qu'il s'agit d'un droit du citoyen à l'information.

M. François Autain a fait part d'un article du quotidien « Le Parisien » sur les risques du Celebrex.

M. Yannick Pletan a estimé que le risque est inhérent au médicament, mais que tous les effets indésirables subis par les patients ne sont pas imputables à la prise de médicaments.

Puis la commission a procédé à l'audition de M. Bruno Toussaint, directeur de la revue « Prescrire » .

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé à M. Bruno Toussaint si, selon lui, la publicité des laboratoires pharmaceutiques a sa place dans les publications médicales.

M. Bruno Toussaint, directeur de « Prescrire » , a rappelé que cette revue a été fondée en 1980 et a bénéficié pendant une dizaine d'années d'une subvention du ministère de la santé. Depuis douze ans, elle est exclusivement financée par les abonnements et totalement indépendante de l'industrie pharmaceutique et de l'Etat. « Prescrire » compte aujourd'hui 29.500 abonnés, notamment des médecins et des pharmaciens, mais aussi quelques laboratoires. Si une publication médicale veut être rentable, elle doit accepter d'être pour partie financée par la publicité, même si elle doit alors perdre son indépendance.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , s'est interrogée sur le rôle joué par les visiteurs médicaux auprès des praticiens, notamment sur leur responsabilité en matière d'élargissement des prescriptions susceptibles d'entraîner des accidents médicamenteux.

Elle a rappelé que la revue   Prescrire » conteste, à cet égard, le contenu de l'information diffusée aux médecins par les visiteurs médicaux.

M. Bruno Toussaint a indiqué que les résultats de l'enquête de « Prescrire » sur les visites médicales ont été obtenus à partir d'un réseau de médecins volontaires qui décrivent ces visites à la revue. Il a estimé que, l'objectif étant de vendre la plus grande quantité possible de médicaments, les délégués médicaux ne sont pas incités à informer les médecins des effets indésirables et des précautions d'emploi nécessaires.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a considéré que le médecin demeure responsable, malgré tout, du contenu de l'ordonnance qu'il prescrit.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé si les laboratoires incitent volontairement leurs visiteurs médicaux à cacher des informations.

M. Bruno Toussaint a estimé que, sans cacher systématiquement des informations, les bénéfices des médicaments sont toujours présentés avant les risques. La Charte de la visite médicale n'a pas modifié les comportements en la matière.

M. Alain Milon a fait part de son expérience de médecin généraliste qui, pendant vingt ans, a reçu des délégués médicaux une fois par semaine. Il a estimé que, la plupart du temps, les risques médicamenteux sont connus des médecins, d'autant que la majorité des médicaments nouveaux sont des génériques : seules 15 à 20 nouvelles molécules sont en effet mises sur le marché chaque année. Pour ces nouvelles molécules, l'information sur les risques est, à son sens, correctement diffusée par les visiteurs médicaux, spontanément ou à la suite d'un questionnement du médecin.

M. Bruno Toussaint a estimé que l'information transmise par les délégués médicaux ne peut, compte tenu de leur fonction même, être équilibrée.

M. François Autain a confirmé cette analyse en indiquant que, durant son expérience professionnelle entre 1964 et 1978, aucune information n'était disponible sur les contre-indications médicamenteuses. Rappelant les propos tenus par l'Afssaps, durant son audition par la mission, sur le risque de considérer la supériorité thérapeutique comme critère de l'AMM, alors que le bénéfice d'un médicament peut se révéler à l'usage, il a demandé quelle fiabilité peut être accordée aux essais pré-AMM actuels.

Prenant pour exemple les différentes statines mises progressivement sur le marché sans supériorité thérapeutique prouvée, M. Bruno Toussaint a estimé que des études comparatives doivent être menées en amont des décisions d'AMM. Cela aurait évité la mise sur le marché du Vioxx, dont on sait aujourd'hui qu'il n'apportait aucun progrès thérapeutique.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a interrogé M. Bruno Toussaint sur la possibilité de disposer d'une expertise indépendante pour les études pré et post-AMM. Elle a demandé si la procédure européenne est plus transparente que celle de l'Afssaps en termes de diffusion des résultats des études.

M. Bruno Toussaint a considéré que l'expertise doit toujours être indépendante de l'industrie pharmaceutique. Pour des maladies rares, il convient alors de faire appel à des experts d'autres pays européens ou de financer des études publiques.

Il a confirmé que les procédures de l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments (EMEA) et de la Food and Drug Administration (FDA) américaine sont plus transparentes que celles de l'Afssaps grâce à la mise à disposition de données sur les médicaments. Il a déploré que la transposition de la directive européenne de 2004 n'ait pas amélioré la politique de l'Agence en la matière.

M. François Autain a demandé s'il est plausible que la commission de la transparence, comme l'a affirmé l'Afssaps lors de son audition, n'ait pas eu à sa disposition l'étude Vigor de 2000 lors de la décision d'AMM du Vioxx et du Celebrex en 2001.

M. Bruno Toussaint a rappelé que la commission de la transparence se prononce à partir de données fournies par les laboratoires.

M. François Autain a souhaité que la commission d'information procède à l'audition du président de la commission de la transparence à l'époque de ces événements. Il a demandé s'il faut apporter du crédit aux propos tenus par les représentants du laboratoire Pfizer devant la mission lorsqu'ils affirment que les risques cardio-vasculaires étaient ignorés au moment de la mise sur le marché du Celebrex.

M. Bruno Toussaint a rappelé que les anti-inflammatoires ont toujours contenu un risque cardio-vasculaire. Tout laissait donc craindre qu'il en serait de même avec le Celebrex. Il aurait fallu, en conséquence, mieux formuler les exigences sur son usage, ce qui n'a pas été fait dans le cas du Vioxx. En outre, l'essai CLASS n'a pas montré un intérêt thérapeutique du Celebrex par rapport à l'Ibuprofène. Il a rappelé que 5 % des séjours hospitaliers sont liés à des effets médicamenteux indésirables.

M. François Autain s'est interrogé sur la possibilité de modifier les critères d'AMM et de mettre en place un financement de l'Afssaps indépendant des laboratoires. Il a demandé si les résultats de l'étude CADEUS sont publiés.

M. Bruno Toussaint a indiqué qu'à sa connaissance, les résultats de cette étude ne sont pas diffusés. Il a confirmé le conflit d'intérêt né du mode de financement de l'Afssaps, qui incite l'Agence à délivrer un nombre important d'AMM. Il a souhaité que l'AMM soit décidée en fonction de la supériorité thérapeutique du médicament, ce qui incitera les firmes à développer la recherche.

Audition de M. Christophe WEBER, président des LIR (Laboratoires internationaux de recherche)
(mardi 29 novembre 2005)

Réunie le mardi 29 novembre 2005 , sous la présidence de M. Gilbert Barbier, président, la mission d'information a procédé à l'audition de M. Christophe Weber, président des LIR (Laboratoires internationaux de recherche).

M. Christophe Weber a indiqué que l'association LIR regroupe quinze laboratoires pharmaceutiques de dimension mondiale, dont le point commun est l'intérêt pour la recherche scientifique et la découverte de nouveaux médicaments. En France, ces laboratoires représentent 50 % du marché des produits de santé et emploient 30.000 collaborateurs.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur, s'est interrogée sur la responsabilité qui peut être imputée aux prescriptions médicales ne respectant pas les recommandations de l'autorisation de mise sur le marché dans la survenance d'accidents médicamenteux et sur le rôle que jouent les visiteurs médicaux dans l'information des médecins sur les règles d'usage d'un médicament.

M. Christophe Weber a observé que, dans le contexte actuel, les conditions d'utilisation des médicaments et le rôle des visiteurs médicaux sont critiqués. Il a rappelé que les médecins doivent gérer un nombre considérable d'informations, puisque près de 3.000 médicaments différents sont aujourd'hui disponibles en pharmacie et que chaque médecin est amené à prescrire environ cinq cents médicaments différents à sa patientèle.

C'est pour répondre à cette demande d'information, qui ne peut être assurée uniquement par voie d'imprimés, que les laboratoires ont mis en place des visiteurs médicaux. Les conditions d'exercice des visiteurs médicaux font l'objet d'une réglementation particulièrement stricte en France. Leur rôle est certes de promouvoir les médicaments, mais également de développer les bonnes pratiques cliniques. Les laboratoires ont tout intérêt à ce que les médicaments soient utilisés dans le respect des recommandations de l'autorisation de mise sur le marché, sous peine d'encourir des risques d'accidents médicamenteux.

Les laboratoires ne nient pas l'existence d'utilisation inappropriée de certains médicaments, tel est notamment le cas lorsque les dosages sont incorrects, mais aussi lorsque les patients ne respectent pas la posologie et la durée de leur traitement.

En conséquence, M. Christophe Weber a considéré que rendre les visiteurs médicaux responsables de tous les maux est une réponse simplificatrice à un problème d'une grande complexité. Il a considéré comme prioritaire le renforcement du dialogue entre les autorités sanitaires et les médecins.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur, s'est interrogée sur la possibilité d'avoir recours à la formation médicale continue obligatoire pour renforcer l'information des médecins en matière de sécurité sanitaire.

M. Christophe Weber s'est déclaré favorable à cette solution.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé quel rôle peuvent jouer les pharmaciens dans l'information des patients, notamment sur le respect des posologies et de la durée des traitements.

M. Christophe Weber a estimé que le rôle des pharmaciens est fondamental et il a précisé qu'à son avis, ces derniers doivent réfléchir à un nouveau mode de rémunération axé sur la santé publique et la sécurité sanitaire.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , s'est interrogée sur le rôle que peuvent jouer les études post-autorisation de mise sur le marché (AMM) pour renforcer la sécurité des patients, ainsi que sur les conditions de prise en charge financière de ces études.

M. Christophe Weber a estimé que le dispositif de pharmacovigilance, sur lequel il a porté un jugement positif, est un élément clé de la sécurité des patients. Les laboratoires développent une nouvelle politique de gestion du risque, dont les études post-AMM seront un élément central. Ces protocoles de gestion du risque sont établis au niveau européen.

Il a considéré que le développement des études post-AMM doit être encouragé. Ces études ne sont pas décidées unilatéralement par les laboratoires, mais prévues en collaboration avec les autorités sanitaires. La prise en charge financière peut être assurée par des financements privés ou publics.

Il a observé qu'une interprétation excessive du principe de précaution aurait pour effet d'empêcher toute commercialisation d'un nouveau médicament, puisqu'il est impossible de se garantir totalement contre la survenance d'un risque. Il a rappelé que les agences sanitaires autorisent la commercialisation d'un médicament lorsque la balance bénéfice/risque est jugée positive.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a voulu connaître les critères qui président à la décision de procéder à une étude post-AMM.

M. Christophe Weber a précisé que les études post-AMM sont souvent consacrées à la question du bon usage du médicament. Elles peuvent être décidées à l'initiative du laboratoire pharmaceutique, mais également par les autorités sanitaires lorsqu'il s'agit de traiter des questions plus larges comme, par exemple, le parcours de soins de certains patients atteints de pathologies spécifiques.

M. Gérard Dériot a confirmé que le respect des posologies et durées de traitement prescrites aux patients est un problème majeur, auquel sont confrontés les médecins et les pharmaciens. Il s'est interrogé sur les moyens à employer pour sensibiliser les patients à cette question.

M. Christophe Weber a souligné que les patients sont demandeurs de plus d'informations sur les traitements qui leurs sont prescrits. La solution doit d'abord être recherchée dans un renforcement du dialogue entre les patients et les professionnels de santé.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur, a demandé si les experts de l'Afssaps et de la commission de la transparence peuvent véritablement être indépendants par rapport à l'industrie pharmaceutique.

M. Christophe Weber a considéré que, compte tenu de la vitesse à laquelle évoluent les connaissances scientifiques dans le domaine de la pharmacie, il est impossible de demeurer un expert de haut niveau sans collaborer, sous une forme ou une autre, avec l'industrie pharmaceutique. La question de l'indépendance des experts doit donc être posée au regard de cet axiome. En conséquence, les experts doivent pouvoir intervenir pour le compte d'un laboratoire ou d'une agence sanitaire, mais dans des conditions de transparence les plus complètes possibles.

M. François Autain a souhaité connaître le montant que consacrent chaque année les laboratoires pharmaceutiques à la recherche - développement et au marketing, ainsi que les résultats financiers obtenus.

M. Christophe Weber a précisé que 35 milliards d'euros sont consacrés à la recherche. Le coût de développement des nouvelles molécules doit être évalué entre 800 millions et 1 milliard d'euros, en tenant compte du fait que toutes les recherches n'aboutissent pas.

M. François Autain a cité une étude de l'association américaine Public Citizen, précisant que les laboratoires pharmaceutiques avaient consacré 26 milliards de dollars à la recherche en 2000, pour commercialiser 98 médicaments nouveaux.

M. Christophe Weber a indiqué qu'il y a une distinction à établir entre la découverte d'une molécule nouvelle et la commercialisation d'un nouveau médicament, ce qui explique les distorsions constatées entre ses chiffres et ceux de l'étude de l'association Public Citizen. Il a précisé, en outre, que les coûts variant suivant les domaines thérapeutiques, il est ainsi plus coûteux de développer un nouvel hypertenseur qu'un nouvel antibiotique.

Les laboratoires consacrent entre 15 % et 20 % de leur chiffre d'affaires aux activités de recherche-développement et une somme identique au marketing, ce qui n'est pas disproportionné pour présenter les résultats obtenus en matière de recherche dans un marché mondialisé.

Les laboratoires réalisent un bénéfice égal à 10 % à 15 % de leur chiffre d'affaires. Ce résultat est justifié compte tenu des risques secondaires pouvant survenir lors de la commercialisation d'un médicament, puisque ni le laboratoire, ni les autorités sanitaires ne sont en situation de se prémunir contre la survenance d'effets indésirables. Les laboratoires doivent donc obtenir des résultats économiques leur permettant de couvrir ces risques.

M. Paul Blanc s'est interrogé sur l'inadéquation qui peut exister entre la durée du traitement prescrit par le médecin et le conditionnement des produits de santé.

M. François Autain a rappelé qu'en Allemagne, les pharmaciens assurent eux-mêmes le conditionnement des médicaments en fonction des prescriptions.

M. Christophe Weber a reconnu que le conditionnement est un élément relevant de la politique de sécurité sanitaire, et que la plupart des traitements sont établis pour une durée de quatre semaines, ce qui justifie l'existence de boîtes contenant 28 gélules.

M. François Autain a voulu connaître les raisons pour lesquelles l'innovation pharmaceutique semble connaître un coup d'arrêt.

M. Christophe Weber a confirmé que le nombre d'innovations thérapeutiques est plus ou moins stable, voire en légère baisse. Il s'est dit convaincu de la nécessité de poursuivre une politique de recherche dynamique. Le décryptage du génome humain ouvre des voies de recherches nouvelles, mais plusieurs années seront nécessaires avant d'aboutir à des résultats concrets.

M. François Autain a souligné que des innovations pharmaceutiques récentes ne sont pas le fait des laboratoires, mais de certaines universités américaines.

M. Christophe Weber a précisé que les laboratoires mènent leurs recherches à la fois avec des équipes internes, mais également sous la forme de partenariats avec des centres de recherches universitaires. Il a observé que ni les universités, ni les entreprises innovantes n'ont les moyens humains et matériels d'amener une molécule jusqu'à son enregistrement auprès des autorités sanitaires. Ces acteurs sont donc favorables à des partenariats avec les laboratoires qui apportent un financement complémentaire et une expertise.

M. François Autain a voulu savoir dans quelles circonstances les laboratoires choisissent de recourir à des essais cliniques plutôt qu'à des essais comparatifs.

M. Christophe Weber a précisé que les laboratoires ont systématiquement recours aux essais comparatifs lorsqu'il existe déjà une solution thérapeutique pour traiter la pathologie concernée. Ces essais sont joints au dossier remis aux autorités sanitaires.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur, a voulu connaître la position des LIR sur l'avenir des recherches biomédicales et sur le recours éventuel au clonage thérapeutique.

M. Christophe Weber a considéré qu'il ne pouvait pas répondre à cette question au nom des LIR. Il a indiqué que les laboratoires s'interrogent constamment sur les questions éthiques, mais également sur les moyens de faire progresser la recherche. Il a estimé, à titre personnel, que la France réfléchit sur ces questions dans une situation d'isolement total, alors que la recherche médicale est mondiale.

Audition de MM. Claude HURIET, président,
et Dominique MARTIN, directeur, de l'Office national d'indemnisation des accidents médicaux, des affections iatrogènes et des infections nosocomiales (Oniam)
(mardi 6 décembre 2005)

Réunie le mardi 6 décembre 2005 , sous la présidence de M. Gilbert Barbier, président, la mission d'information a procédé à l'audition de MM. Claude Huriet, président , et Dominique Martin, directeur, de l'Office national d'indemnisation des accidents médicaux, des affections iatrogènes et des infections nosocomiales (Oniam).

M. Claude Huriet, président de l'Oniam , a indiqué que l'Oniam a une double mission : permettre l'organisation effective du dispositif de règlement amiable des accidents médicaux prévu par la loi et indemniser les victimes d'aléas thérapeutiques, autrement dit, les victimes d'accidents médicaux pour lesquels aucune faute n'a été rapportée. Dans le domaine de compétences de la mission d'information, son rôle est d'intervenir lorsque la sécurité des produits de santé a été défaillante.

Il a présenté les modalités selon lesquelles les victimes peuvent saisir l'Oniam, le rôle d'instruction des dossiers assuré par les commissions régionales de conciliation et d'indemnisation et les règles présidant à une possible indemnisation, notamment l'exigence d'une incapacité partielle permanente égale ou supérieure à 24 %.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a voulu savoir si l'Oniam dispose de statistiques relatives à la survenance d'accidents médicamenteux en France. Elle a rappelé que les chiffres les plus couramment avancés font état de 140.000 hospitalisations provoquées par des accidents médicamenteux et 13.000 décès avérés, sans compter les accidents bénins qui ne font pas l'objet d'une déclaration systématique.

M. Claude Huriet a indiqué que l'Oniam n'établit pas de statistiques particulières relatives aux accidents médicamenteux. Les données qu'il rassemble ont trait aux dossiers qui font l'objet d'une procédure conduite sous l'égide de l'Oniam, elles n'ont pas de valeur de recensement global.

M. Dominique Martin, directeur de l'Oniam , a fait observer que l'Oniam ne dispose que d'une vision partielle de la sinistralité en matière médicamenteuse, car il n'intervient qu'en aval de la filière sécurité sanitaire, à partir d'un certain seuil d'incapacité, alors que la plupart des accidents médicamenteux sont réversibles. En conséquence, à ce jour, l'Oniam ne dispose pas de données statistiques consolidées sur les accidents médicamenteux. L'Observatoire des risques médicaux créé par la loi du 13 août 2004 relative à l'assurance maladie, installé auprès de l'Oniam, permettra à terme de disposer de séries statistiques de meilleure qualité, mais il s'agira toujours de données d'indemnisation, et non pas d'un recueil des accidents. Cela dit, contrairement à une idée répandue, les actions contentieuses en matière d'accidents médicaux sont relativement faibles, tout comme les dossiers de demande de réparation : sur environ 4.000 décès prématurés provoqués par une infection nosocomiale, une centaine seulement fait l'objet d'une demande d'indemnisation.

M. Claude Huriet a fait remarquer que tout perfectionnement du système de signalement conduit généralement à faire apparaître une progression par rapport à des situations ignorées jusqu'alors.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a voulu connaître les raisons de la survenance des accidents médicamenteux. Elle s'est interrogée sur la pertinence de certaines statistiques selon lesquelles, pour les malades âgés de plus de soixante-dix ans, une ordonnance sur dix pose des problèmes de sécurité et une sur cinquante serait dangereuse.

M. Claude Huriet a indiqué à nouveau que les données statistiques sur les accidents médicamenteux sont parcellaires et qu'il n'existe pas de recueil spécifique de données relatives aux accidents provoqués par des prescriptions inadaptées.

M. Dominique Martin a insisté sur le caractère complexe des accidents médicamenteux qui peuvent avoir pour origine plusieurs causes : la défectuosité du produit, des effets indésirables ou une prescription inadaptée. Dans ce dernier cas, la probabilité de survenance d'un accident est plus forte dans deux situations particulières : une mauvaise association médicamenteuse ou l'absence de surveillance du patient durant le traitement prescrit.

Ainsi, dans le cas d'un traitement antituberculeux, le médecin doit procéder régulièrement à une surveillance hépatique du malade, car le médicament prescrit a des effets indésirables sur le foie. Il faut donc surveiller le patient afin d'éviter la survenance de troubles hépatiques et adapter en fonction la prescription de l'antituberculeux.

M. Claude Huriet a regretté que les prescriptions comportant des associations polymédicamenteuses soient monnaie courante. Les pouvoirs publics doivent réfléchir aux moyens de faire évoluer cette situation. Cela passe, selon lui, par la formation initiale et continue des professionnels de santé, mais également par le développement de logiciels d'aide à la prescription susceptibles d'attirer l'attention des médecins sur le danger potentiel de certaines associations médicamenteuses. Les médecins ne sont pas les seuls concernés par cette situation, car ils sont aussi victimes de l'exigence de médicaments exprimée par les patients et notamment par les personnes âgées. Il a toutefois estimé que l'Oniam n'est pas un bon observateur de ces situations.

M. Gilbert Barbier, président , a voulu savoir si l'Oniam a été amené à alerter les autorités sanitaires à propos d'éventuels accidents médicamenteux identiques survenus à plusieurs reprises.

M. Dominique Martin a précisé que cette situation ne s'est pas encore présentée, mais qu'en tout état de cause, l'Oniam est en liaison régulière avec l'Association française de sécurité sanitaire et des produits de santé (Afssaps) pour l'alerter lorsqu'il a connaissance d'accidents causés par des produits de santé et des dispositifs médicaux. Un dialogue de cette nature s'est d'ailleurs instauré à la suite d'un accident provoqué par la pose d'un micro cathéter.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a ensuite demandé à M. Claude Huriet son opinion sur l'indépendance de l'expertise.

M. Claude Huriet a estimé que l'innovation, qui constitue le corollaire de l'accélération du progrès, a pour conséquence le faible nombre d'experts disponibles sur des problèmes très pointus. De plus, les désaccords fréquents entre experts nécessitent d'en consulter plusieurs sur une question donnée, ce qui limite également la possibilité de ne faire appel qu'à des experts indépendants. La seule réponse réaliste au problème de l'indépendance des experts consiste à connaître les conflits d'intérêts potentiels au moment de leur confier un dossier et à développer la collégialité des décisions.

M. Gilbert Barbier, président, a demandé si le compte rendu des réunions de l'Afssaps doit être rendu public.

M. François Autain a indiqué que la publicité des débats et des votes des experts dans les commissions de l'Afssaps est obligatoire depuis le 30 octobre 2005, par application de la directive européenne de 2004.

M. Claude Huriet a estimé que la publicité des avis des experts est hautement souhaitable, dans un souci de transparence de l'expertise et pour éviter qu'un soupçon ne pèse sur les décisions prises. Il a regretté que la Caisse nationale d'assurance maladie (Cnam) n'ait pas encore défini la liste des experts auxquels l'Oniam peut faire appel en matière d'accidents médicamenteux : en conséquence, depuis trois ans, l'expertise dans ce domaine n'est pas le fait de spécialistes.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a fait état du témoignage de plusieurs experts qui déplorent que leur avis ne soit pas suivi par l'Afssaps, même quand les membres d'une commission sont unanimes.

M. Claude Huriet a déclaré ne pas être au courant de telles pratiques et a estimé que ces conflits seraient graves s'ils étaient avérés. Il a également rappelé que, lorsqu'un accident médicamenteux est dû à une mauvaise prescription, il ne revient pas à la solidarité nationale, via l'Oniam, d'indemniser la victime, mais à la justice civile de s'en charger.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé comment les victimes des effets indésirables du Vioxx seront indemnisées.

M. Claude Huriet a fait valoir que si ces effets indésirables sont dus à la prescription du médecin, la faute sera établie et le juge civil appréciera le niveau de l'indemnisation. M. Dominique Martin a ajouté que si l'erreur de prescription résulte d'une mauvaise information des médecins sur le Vioxx, la question des modalités d'indemnisation des victimes par le laboratoire devra être tranchée par le juge.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé si les accidents médicamenteux sont fréquents dans le cas des enfants.

M. Dominique Martin a indiqué qu'aucun des dossiers de l'Oniam ne concerne, à l'heure actuelle, des enfants.

A l'inverse, M. François Autain a fait état d'un cas d'accident médicamenteux sur un enfant, dû à l'utilisation de morphine.

M. Claude Huriet a indiqué que les neuf dixièmes des médicaments administrés aux enfants sont prescrits hors du champ défini par l'AMM. Cette situation s'explique par la quasi-impossibilité de pratiquer des essais cliniques avant l'AMM sur les nourrissons et les enfants. Pour ce motif, la prescription hors AMM est souvent la seule possible, ce qui pose le problème du dosage médicamenteux pour les enfants, notamment pour les prématurés, dont le foie et les reins sont immatures.

M. François Autain a considéré que la déclaration d'intérêt des experts est nécessaire mais pas suffisante, d'autant que 10 % des experts de l'Afssaps n'ont pas effectué cette déclaration. Il a indiqué, à cet égard, que le président et le vice-président de la commission d'AMM sont liés à huit laboratoires pharmaceutiques. Le soupçon sur l'indépendance des experts est amplifié par la non-publicité actuelle des réunions des commissions, ce qui conduit à souhaiter que la directive européenne soit rapidement appliquée. Il a également déploré la suppression de l'Observatoire des prescriptions par la loi portant réforme de l'assurance maladie. Il a enfin demandé si les patients indemnisés par l'Oniam portent parallèlement plainte devant les tribunaux.

M. Claude Huriet a reconnu que la composition de la commission d'AMM doit faire l'objet d'une réflexion. Il a appelé de ses voeux une application de la directive de 2004 pour éviter que des différences trop grandes n'apparaissent dans ce domaine entre les Etats membres de l'Union européenne.

Concernant les procédures d'indemnisation, le patient peut choisir de se tourner vers l'Oniam ou vers le juge civil ; une procédure pénale peut aussi être suivie parallèlement dans l'un et l'autre cas, mais cela demeure exceptionnel.

M. Dominique Martin a ajouté qu'il arrive que l'Oniam indemnise un patient et se retourne ensuite contre l'assurance du médecin s'il estime que l'accident est dû à une faute professionnelle ; 1 % seulement des victimes préfère le recours à un juge civil plutôt qu'une indemnisation par l'Oniam.

M. Gérard Dériot a estimé que cette procédure est plus efficace que celle du fonds d'indemnisation des victimes de l'amiante (Fiva), dans laquelle les victimes peuvent cumuler l'indemnisation du fonds et celle accordée par le juge.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé si la composition de la commission d'AMM doit être réexaminée.

Sans se prononcer sur ce point, M. Claude Huriet a estimé que, plus que la composition de la commission, c'est le respect de la collégialité et de la transparence des décisions qui est le signe d'une expertise de qualité.

Audition de M. Noël RENAUDIN, président du Comité économique des produits de santé (CEPS) et du professeur François CHOLLET, président du conseil d'administration de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps)
(mardi 13 décembre 2005)

Réunie le mardi 13 décembre 2005 , sous la présidence de M. Gilbert Barbier, président, la mission d'information a tout d'abord procédé à l'audition de M. Noël Renaudin, président du Comité économique des produits de santé (CEPS).

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a voulu connaître les principes qui ont guidé l'action du CEPS pour élaborer la charte de la visite médicale prévue par la loi du 13 août 2004 relative à l'assurance maladie.

M. Noël Renaudin a jugé que le CEPS est, en raison de ses compétences et de ses relations institutionnelles avec les laboratoires pharmaceutiques, l'organisme le mieux adapté pour mener la négociation contractuelle préalable à la conclusion d'une charte de la visite médicale, c'est-à-dire l'encadrement des activités professionnelles des délégués médicaux. En cas de désaccord entre le CEPS et les représentants des industries de santé, cette charte aurait pu être élaborée par décret.

Il a précisé que la charte rassemble des normes dont l'ambition est de favoriser, à travers l'activité professionnelle des visiteurs médicaux, le bon usage des médicaments. Le contenu de la charte peut être résumé par les quatre points suivants :

- la désignation, au sein des laboratoires pharmaceutiques, d'un pharmacien responsable de la rédaction de l'information scientifique délivrée aux médecins par les délégués médicaux ;

- l'interdiction de la distribution directe d'échantillons de produits de santé ;

- la fixation de nouvelles règles de rémunération des médecins effectuant des prestations pour le compte des laboratoires (dites études de phase IV) ;

- la régulation de la fréquence des visites.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur, a souligné que les départements d'outre-mer bénéficient d'un régime d'exception en matière de remise d'échantillons.

M. François Autain s'est interrogé sur la pertinence scientifique des études de phase IV menées par les médecins pour le compte des laboratoires pharmaceutiques.

M. Gilbert Barbier, président , a voulu connaître les modalités à partir desquelles il est possible de réguler le nombre de visites médicales.

M. Noël Renaudin a précisé que le régime spécifique dont bénéficient les départements d'outre-mer est transitoire. Il sera abrogé dès que les nouvelles procédures de remise d'échantillons auront été mises en oeuvre pour ces territoires. Il a concédé que la participation des médecins aux études de phase IV n'a pas toujours un intérêt scientifique majeur. Il a indiqué qu'un avenant à la charte de la visite médicale, signé au mois de juillet 2005, organise une procédure de réduction de l'intensité des visites médicales. Cette régulation vise certaines catégories de médicaments et repose sur le postulat que la recherche de la qualité est incompatible avec une fréquence trop élevée. Il a rappelé que lors de la mise sur le marché des Coxx 2 (Vioxx et Celebrex), plus de mille délégués médicaux sillonnaient la France pour favoriser la commercialisation de ces nouveaux produits.

Il a indiqué que les entreprises disposent des outils statistiques indispensables pour mesurer le nombre de contacts pris par les visiteurs médicaux et fait état du projet de la Haute Autorité de santé de créer un observatoire de la visite médicale.

M. Gilbert Barbier, président , a voulu savoir si d'autres pays européens ont recours à ce mode de régulation et si la fréquence des visites a pour conséquence une surconsommation des médicaments.

M. Noël Renaudin a indiqué que le nombre de visiteurs médicaux opérant en France est comparable aux autres grands pays européens, mais ceux-ci, à l'instar du Royaume-Uni ou de la République fédérale d'Allemagne, ont mis en place des systèmes de régulation qui encadrent le pouvoir de prescription du médecin ou laissent une part importante de la dépense à la charge des patients.

Ces dispositifs de régulation n'existent pas en France : en conséquence, il est possible de dire que la visite médicale contribue, pour une part, à la surconsommation médicale.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , s'est interrogée sur la manière dont cette charte est perçue par les visiteurs médicaux et sur le recours fait par le CEPS à la notion de valeur thérapeutique ajoutée.

M. Noël Renaudin a indiqué que l'entrée en vigueur de cette charte est considérée comme une évolution importante par les laboratoires pharmaceutiques. Il a précisé que le CEPS n'est pas en relation directe avec les visiteurs médicaux mais que les échos qui lui sont parvenus sont plutôt positifs.

Il a souligné que l'amélioration du service médical rendu (ASMR) apportée par un médicament est un élément essentiel de la détermination de son prix. Cette ASMR est évaluée par la Haute Autorité de santé. Le deuxième déterminant important pris en compte pour la fixation des prix est la notion de population cible, c'est-à-dire les groupes auxquels sont destinés les nouveaux médicaments, soit pour une pathologie précise, par exemple les épileptiques, soit pour une tranche d'âge, par exemple un médicament pédiatrique.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a voulu savoir si le CEPS a recours à des études scientifiques pour évaluer l'utilisation et les effets des médicaments.

M. Noël Renaudin a indiqué que la plupart des médicaments innovants font l'objet d'études de suivi. La réalisation de ces études est prévue contractuellement. L'article 6 de l'accord-cadre signé entre les pouvoirs publics et les laboratoires pharmaceutiques en juin 2003 précise les conditions dans lesquelles ces études sont organisées. Les autorités sanitaires valident les protocoles qui seront suivis pour la réalisation de ces études.

M. François Autain a voulu savoir combien d'études ont été réalisées depuis 2003.

M. Noël Renaudin a précisé qu'une quarantaine d'études postérieures à l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament ont été organisées. Elles concernent principalement des médicaments innovants, à prix élevé et dont il convient de vérifier les effets dans le cadre d'un usage effectif.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a voulu savoir si le CEPS prévoit des procédures spécifiques pour la détermination du prix des médicaments destinés à la prise en charge des maladies orphelines.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a étendu la question aux médicaments pédiatriques.

M. Noël Renaudin a indiqué que le CEPS accorde des avantages spécifiques pour les médicaments orphelins et pédiatriques ; cet avantage s'exprime en termes tarifaires. Il a en outre rappelé que ces médicaments ne font l'objet d'aucun contingentement pour leur commercialisation, ce qui n'est pas le cas dans les autres pays européens.

M. François Autain a voulu savoir par qui est pris en charge le financement des études commandées par le CEPS.

M. Noël Renaudin a précisé que ces études sont financées par les laboratoires pharmaceutiques. Ce financement est une contrepartie normale après la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché car le niveau d'efficacité des produits n'est pas encore établi dans le cadre d'une utilisation réelle. Il a précisé que les protocoles suivis pour la réalisation de ces études sont validés par les pouvoirs publics.

La mission d'information a ensuite procédé à l'audition du professeur François Chollet, président du conseil d'administration de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps).

M. Gilbert Barbier, président , a demandé au professeur François Chollet le nombre d'interdictions et d'autorisations de mises sur le marché (AMM) données par l'Afssaps concernant des produits non médicamenteux, notamment les cosmétiques.

Le professeur François Chollet, président du conseil d'administration de l'Afssaps , s'est déclaré dans l'incapacité de communiquer un chiffre précis à la mission d'information.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a souhaité connaître les mesures mises en oeuvre par l'Afssaps pour renforcer la gestion administrative et financière de l'agence à la suite des critiques formulées par l'Inspection générale des finances (IGF) et l'Inspection générale des affaires sociales (Igas) en 2002. Elle a également interrogé le professeur François Chollet sur le contenu de l'axe de progrès « développer l'unité de l'Afssaps et la cohérence de son fonctionnement » dans le projet d'établissement de l'agence pour la période 2005-2007.

Rappelant que sa nomination est intervenue au mois de mai 2005, le professeur François Chollet a indiqué que, au cours de ces derniers mois, plusieurs mesures ont été prises pour améliorer la gestion et l'administration interne de l'agence : la création d'une direction financière et d'un service des achats, la mise en oeuvre d'une stratégie immobilière plus économique avec l'achat de locaux préalablement loués, le recrutement d'un directeur des ressources humaines, la mise en place d'un entretien annuel d'évaluation des agents et d'une bonification indiciaire de leur rémunération, enfin, le renforcement du dispositif informatique. Il a précisé à cet égard qu'un plan informatique a été adopté lors du dernier conseil d'administration pour améliorer le suivi des dossiers. Il a estimé que le volontarisme de la nouvelle direction générale a largement contribué à l'effort de modernisation de l'Afssaps.

M. Gilbert Barbier, président, a demandé si le transfert de la commission de la transparence à la Haute Autorité de santé (HAS) pose des difficultés à l'Afssaps.

Le professeur François Chollet a indiqué que si les problèmes techniques, notamment le déménagement de la commission de la transparence, ont été réglés, les relations de l'agence avec l'HAS doivent être institutionnalisées, de même que les contacts de l'agence avec la direction générale de la santé (DGS). Il a estimé que l'Afssaps doit conserver une place centrale auprès de l'HAS et de la DGS, dans la mesure où elle conserve le pouvoir de police sanitaire.

Rappelant que le projet d'établissement fixe comme objectif d'« améliorer l'efficience et la qualité, notamment en termes de délais et de transparence, des actions et des services », Mme Anne-Marie Payet, rapporteur, s'est interrogée sur les risques que peut entraîner une mise sur le marché trop rapide de médicaments si les délais de traitement des demandes d'AMM sont réduits de manière trop importante. Elle a demandé à cet égard si le délai de cent jours, à échéance 2008, fixé par le document budgétaire de la mission « Sécurité sanitaire », lui semble suffisant pour ce type de procédure.

Concernant l'objectif de transparence, elle a demandé si l'Afssaps applique la réglementation européenne de la directive de 2004 sur la publicité des débats et des votes des commissions.

Le professeur François Chollet a estimé que la réduction des délais constitue un élément majeur de la crédibilité de l'agence dans ses rapports avec l'industrie pharmaceutique. Cette réduction ne porte en aucun cas sur le temps de l'expertise mais sur les procédures administratives. Par ailleurs, la mise en oeuvre de la directive de 2004 ne peut se faire qu'en coordination avec l'ensemble des pays européens et il faut chercher à concilier l'objectif de transparence avec la préservation de la confidentialité pour certains produits, notamment avant que l'AMM ne soit délivrée.

M. François Autain a fait valoir que l'Afssaps n'a pas le choix d'appliquer ou non la directive et qu'elle doit désormais faire état du détail des votes des commissions.

Le professeur François Chollet a indiqué que cette procédure sera progressivement mise en place au cours de l'année 2006.

M. Gilbert Barbier, président , s'est interrogé sur le suivi de l'avis des experts par la commission d'AMM et a considéré que les procédures en vigueur à l'Agence européenne d'évaluation des médicaments (EMEA) sont plus transparentes que celles de l'Afssaps.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur, a demandé ce que prévoit le projet d'établissement 2005-2007 pour améliorer le recours à l'expertise externe, notamment en ce qui concerne le contrôle des conflits d'intérêts des experts.

Le professeur François Chollet a rappelé la spécificité de la double expertise interne et externe de l'Afssaps, qui diffère de l'expertise scientifique classique car elle aboutit à une AMM. L'indépendance de l'expertise constitue une préoccupation majeure de l'agence et le conseil d'administration est régulièrement informé de la situation des experts. Il s'est réjoui de ce que les liens d'intérêts sont désormais connus et publiés, ce qui permet une meilleure gestion des conflits d'intérêts, contrôlés par un groupe référent composé d'experts indépendants des laboratoires. Il a estimé que le rôle d'expert évolue au cours de la vie professionnelle : il est souvent pointu dans un domaine donné au début d'une carrière puis plus transversal ensuite. Ces deux types d'expertises doivent être utilisés par l'Afssaps : les experts transversaux plus expérimentés, indépendants des laboratoires et ayant conclu un contrat avec l'Afssaps pourraient ainsi gérer une équipe d'experts plus jeunes et payés à l'acte.

M. François Autain a estimé que, pour autant, tous les conflits d'intérêts doivent demeurer illégaux.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a estimé qu'on ne peut établir de gradation des conflits d'intérêts.

Le professeur François Chollet a considéré que les liens d'intérêts avec l'industrie pharmaceutique peuvent en revanche être plus ou moins ténus, allant de la prise de contact sur un sujet précis jusqu'à la participation au conseil d'administration d'un laboratoire. Il a rappelé que les experts qui traitent une demande d'AMM ne doivent avoir aucun lien avec le laboratoire qui présente cette demande. Il a souhaité, plus largement, qu'un équilibre soit trouvé entre la nécessité de faire appel à des experts compétents et la nécessaire indépendance par rapport aux laboratoires.

M. François Autain a regretté la suppression de la cellule déontologique présidée par un magistrat et l'absence de magistrat dans le groupe référent qui la remplace. Citant la déclaration de M. Philippe Douste-Blazy, alors ministre de la santé, au mois de janvier 2005, concernant l'insuffisante indépendance des experts, il a demandé quels ont été les moyens mis en oeuvre par l'agence pour renforcer cette indépendance. Il a également demandé si les 130 experts qui n'ont pas fait de déclaration d'intérêt en 2003 ont été sanctionnés ou licenciés. Il s'est également interrogé sur les liens entretenus par le président et le vice-président de la commission d'AMM avec huit laboratoires pharmaceutiques alors que les règles déontologiques prévoient que les présidents des commissions doivent être indépendants. Il a estimé que ce manque de transparence fait naître un sentiment de méfiance dans l'opinion publique à l'égard de l'Afssaps.

Le professeur François Chollet a précisé que les déclarations d'intérêts sont faites au moment du recrutement des experts. Il a indiqué que les experts concernés se sont vu interdire la participation aux commissions.

M. François Autain a regretté que l'absence de compte rendu des séances ne permette pas de prouver la véracité de ces propos.

Le professeur François Chollet a estimé que l'absence absolue de liens d'intérêts est impossible et qu'il faut améliorer la situation par le recrutement d'experts transversaux et indépendants. Il s'est déclaré préoccupé par les difficultés à recruter de nouveaux experts. Il a souhaité à cet égard que le recours à des sociétés savantes soit renforcé et que des appels à candidatures soient régulièrement lancés.

M. François Autain a demandé pourquoi l'Afssaps n'a pas modifié depuis 1994 ses recommandations concernant le vaccin contre l'hépatite B, alors que les cas d'hépatite ont très sensiblement diminué et que le doute plane sur le lien entre la vaccination et la survenance d'autres maladies comme la sclérose en plaques.

Le professeur François Chollet a rappelé que les différentes études publiées sur le sujet n'ont pas montré de lien formel statistique entre la vaccination contre l'hépatite B et le risque de sclérose en plaques, même si ce risque ne peut être exclu à l'échelon individuel.

M. François Autain a indiqué que 500 cas de sclérose en plaques pédiatriques, qui est une pathologie très rare, sont apparus depuis la campagne de vaccination. Il a précisé que seulement 22 % des enfants de cette cohorte ont été vaccinés, mais que 25 % ne connaissent pas leur état de vaccination. Il a souhaité que des examens complémentaires soient rapidement effectués pour lever le doute sur l'état de vaccination de ces 25 %.

Le professeur François Chollet a indiqué que l'Afssaps a commandé une étude sur ce sujet mais il est difficile de conclure à un lien de causalité entre les deux phénomènes alors que seulement 22 % des enfants de la cohorte ont été vaccinés. Il a rappelé que la sclérose en plaques est une maladie multifactorielle liée à la génétique et à l'environnement.

M. François Autain a souhaité que le résultat de ces études soit rendu public et a indiqué qu'une étude récente fait état d'un risque neurologique lié au vaccin contre l'hépatite B.

Le professeur François Chollet a fait valoir que plusieurs études précédentes avaient montré le contraire et que, au total, aucune réponse ne peut être considérée comme certaine.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé pourquoi l'Afssaps n'a pas mieux informé la population sur les risques encourus au moment de la campagne de vaccination de 1994.

Le professeur François Chollet a considéré que les effets secondaires existent pour tous les vaccins et a rappelé les complications entraînées par les vaccins contre la variole et la rougeole. De plus, la vaccination constitue un acquis majeur de santé publique qui a permis d'éradiquer de nombreuses maladies. Il a reconnu que l'information du public peut toutefois être améliorée.

M. François Autain a estimé que l'Afssaps doit publier des documents d'information concernant la vaccination contre l'hépatite B, comme elle l'a fait sur les traitements hormonaux substitutifs.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé si des études ont été publiées sur les conséquences de la prise de pilule contraceptive en matière de risque cancéreux.

Le professeur François Chollet a considéré que les études post-AMM doivent être développées pour répondre aux questions qui se posent sur les effets des médicaments à long terme. L'Afssaps a créé un département post-AMM dans cette optique et les trente et un centres de pharmacovigilance du territoire français contribuent au suivi de l'utilisation des médicaments.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé si les médecins sont suffisamment attentifs au recueil des effets négatifs des médicaments et si les patients doivent être mieux associés au dispositif de pharmacovigilance.

Le professeur François Chollet a estimé que si les patients peuvent être mieux associés, il convient toutefois que les effets négatifs soient auparavant validés par un médecin ou un pharmacien. Le dispositif de pharmacovigilance français est très reconnu en Europe et la France fournit un grand nombre de données à la base de pharmacovigilance européenne. Il a estimé que des améliorations sont possibles, notamment en facilitant les déclarations d'effets négatifs par internet. Il a enfin considéré qu'il est normal et souhaitable que l'agence ait des relations avec l'ensemble des acteurs du médicament - laboratoires, associations de patients et de praticiens - mais que, pour conserver son indépendance, l'agence ne doit pas dépendre que des laboratoires pour son financement. Il a souhaité, à cet égard, que la dotation annuelle de l'Etat ne soit pas inférieure à 20 % du budget de l'agence.

M. François Autain s'est déclaré très opposé au financement de l'Afssaps par les laboratoires pharmaceutiques. Il a demandé s'il est exact que les essais comparatifs avec les traitements existants sont systématiques dans les dossiers de demandes d'AMM.

Le professeur François Chollet a indiqué que les essais comparatifs font toujours partie du dossier transmis à l'Afssaps car, dès lors qu'un traitement est connu, les essais cliniques contre placebo sont interdits. L'interprétation de ces essais est délicate, dans la mesure où il est difficile de faire beaucoup mieux qu'un traitement existant et où, pourtant, il n'est pas concevable de laisser un médicament en situation de monopole. Il a fait état de ses préoccupations concernant les conséquences éthiques des essais cliniques. Il a considéré que la loi Huriet a largement amélioré la situation en légalisant et en encadrant les recherches cliniques. Il a souhaité que la nouvelle obligation d'obtenir une autorisation de l'Afssaps, préalablement à tout essai clinique, permette la mise en place par l'agence d'une base nationale des essais cliniques qui améliorera la transparence sur les effets négatifs des médicaments. Il a estimé que des essais cliniques institutionnels doivent être menés parallèlement à ceux des laboratoires. Il s'est inquiété de la qualité des études cliniques menées à l'étranger qui conduisent à enregistrer un médicament sans parfois que les règles éthiques aient été respectées. Il a enfin souhaité que les produits de santé hors médicament fassent l'objet d'une décision d'AMM et de suivi.

M. Gilbert Barbier, président , a constaté qu'il est en effet anormal que la législation soit différente pour les dispositifs médicaux.

Le professeur François Chollet a estimé que le suivi de l'utilisation de ces produits doit être renforcé par rapport aux obligations de l'actuelle norme européenne.

M. François Autain s'est déclaré très favorable à la création d'une base nationale sur les essais cliniques qui permettra de garantir la neutralité et la transparence de la diffusion des résultats.

Audition de M. Jean PARROT, président du Conseil national de l'ordre des pharmaciens, et de MM. Jean-Pierre CASSAN, président de la Fédération française des industries de santé (Fefis),
et Richard LERAT, secrétaire général du LEEM (Les entreprises du médicament)
(mardi 20 décembre 2005)

Réunie le mardi 20 décembre 2005 , sous la présidence de M. Gilbert Barbier, président , la mission d'information a tout d'abord procédé à l'audition de M. Jean Parrot, président du Conseil national de l'ordre des pharmaciens .

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a souhaité connaître les modalités de participation des pharmaciens au système français de pharmacovigilance. Elle s'est également interrogée sur le rôle qu'ils peuvent jouer pour optimiser son fonctionnement.

M. Jean Parrot a indiqué que la loi impose aux pharmaciens un devoir de signalement des accidents médicamenteux. L'Ordre des pharmaciens met à disposition de la profession des fiches de pharmacoviligance destinées à ces signalements. Or, dans les faits, les pharmaciens réorientent les patients souffrant d'effets secondaires liés à la prise de médicaments vers les médecins prescripteurs et éprouvent des difficultés à renseigner l'intégralité des demandes formulées dans les fiches de signalement.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , s'est inquiétée de cette situation, non satisfaisante selon elle, dans laquelle le signalement ne repose que sur les médecins.

M. Jean Parrot a précisé que, pour faciliter l'entrée en vigueur d'un signalement systématique, l'Ordre propose de recourir à des outils informatiques et à une « protocolisation » de la procédure. Le recours à l'informatique permettra de signaler l'accident à la fois au médecin et aux autorités sanitaires compétentes. Le médecin sera chargé de compléter les informations transmises par le pharmacien. De manière générale, le développement de nouveaux logiciels dédiés à l'activité des pharmaciens d'officine sera de nature à améliorer la sécurité des patients. Ces outils pourront, par exemple, favoriser la « traçabilité » des lots de médicaments et faciliter une éventuelle demande de retrait. Un codage amélioré, composé de seize caractères, au lieu de douze actuellement, permettra d'identifier précisément une boîte de médicaments et de remonter jusqu'au patient en cas de besoin. Ces développements sont effectués en collaboration avec l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps).

Il a souligné que cet outil informatique sera compatible avec le futur dossier médical personnel (DMP). Il a rappelé que la loi de financement de la sécurité sociale pour 2006 accorde des compétences spécifiques à l'Ordre des pharmaciens en matière de développement des systèmes d'information.

Ce logiciel ne donnera pas aux pharmaciens un accès à la totalité des données cliniques de l'assuré, ni même au diagnostic : il sera centré sur le suivi de la thérapeutique, c'est-à-dire des médicaments prescrits ou ceux acquis sans ordonnance. Aujourd'hui, lorsqu'un patient fréquente des pharmacies différentes, il n'existe aucun moyen de suivre précisément sa consommation médicamenteuse ; tel est le cas, par exemple, pour certains toxicomanes.

M. Dominique Leclerc a insisté sur l'importance des systèmes d'information pour renforcer la pharmacovigilance et sur la nécessité de renforcer le contrôle exercé par le service médical des caisses.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , s'est interrogée sur les moyens mis à la disposition des pharmaciens pour informer les usagers sur le bon usage des médicaments, le respect des posologies et la durée des traitements. Elle a rappelé que les chiffres les plus couramment avancés font état de 140.000 hospitalisations provoquées par des accidents médicamenteux et 13.000 décès avérés, sans compter les accidents bénins qui ne font pas l'objet d'une déclaration systématique.

M. Jean Parrot a estimé que les pharmaciens et les usagers sont destinataires d'une information abondante et source de confusion. Pour cette raison, l'Ordre des pharmaciens promeut le développement d'un logiciel destiné à fournir aux pharmaciens les informations utiles à transmettre aux patients. Il a considéré que le développement de l'éducation à la santé dans le cadre des activités scolaires peut constituer un complément à cette information des patients grâce au développement des connaissances sanitaires de base.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a rappelé que l'institut national de prévention et d'éducation pour la santé (Inpes) met à la disposition des enseignants du matériel pédagogique.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a fait état d'une expérience menée en collaboration entre des équipes médicales et le département de Paris visant à sensibiliser les élèves à la prévention du Sida. Elle s'est interrogée sur les connexions possibles entre les outils logiciels développés pour les officines pharmaceutiques et le futur DMP.

M. Jean Parrot a estimé que le dossier pharmaceutique pourra s'insérer dans le DMP. Cette hypothèse est d'autant plus plausible que la totalité des officines sont d'ores et déjà informatisées. Il a souligné que les pharmaciens ne souhaitent pas avoir accès à la totalité des données relatives aux patients figurant dans le DMP, mais seulement à celles relatives à la thérapeutique. Ces données, une fois rendues anonymes, pourront être exploitées pour étudier les flux de médicaments, qu'il s'agisse de produits présentés au remboursement ou non.

Ce suivi, notamment les observations sur une année de consommation médicamenteuse, permettra de contrôler le nombre de boîtes achetées par un assuré social et d'extrapoler ensuite l'observance des prescriptions et des posologies.

M. Gilbert Barbier, président , a souhaité connaître les conséquences, en matière de sécurité sanitaire, de la mise en oeuvre de nouveaux conditionnements pour trois mois de traitement.

M. Jean Parrot a précisé qu'il avait oeuvré, entre 1900 et 1993, lorsqu'il était membre de la commission de la transparence, sous tutelle de l'Afssaps, pour la suppression des boîtes contenant cinquante-six ou quatre-vingt-dix doses. Il a estimé que les patients souffrant d'une pathologie lourde achètent toujours plus de médicaments que nécessaire, soit parce qu'ils perdent une partie de leurs médicaments, soit parce qu'ils se partagent entre plusieurs lieux de résidence. Pour ces raisons, il a considéré que les gros conditionnements n'apportent aucune garantie supplémentaire en matière de sécurité sanitaire et ils ne sont pas source d'économies pour l'assurance maladie, puisque le prix est calculé sur la base d'une unité multipliée par le nombre de doses contenues dans la boîte.

M. Gilbert Barbier, président , s'est interrogé sur la possibilité de confier aux pharmaciens le conditionnement des médicaments, ainsi que cela se pratique en République fédérale d'Allemagne.

M. Jean Parrot a estimé qu'une telle solution n'apporte aucun élément supplémentaire en matière de sécurité sanitaire et qu'elle constitue même une perte de qualité en raison de la disparition de toute possibilité de traçabilité d'un lot de médicaments.

M. Paul Blanc s'est interrogé sur les raisons pour lesquelles les médicaments sont conditionnés par multiples de sept ou de dix, soulignant que cette situation pose des problèmes pour les patients qui suivent des traitements de longue durée, en raison des décalages que cela peut causer dans l'approvisionnement des médicaments.

M. Jean Parrot a précisé que les conditionnements sont soumis aux traditions médicales de chaque pays. Ainsi, dans le monde anglo-saxon, les prescriptions sont réalisées sur un mode hebdomadaire, tandis qu'au Japon ou en Allemagne, elles sont effectuées sur la base d'une décade.

M. François Autain a rappelé que, selon certaines études menées par la caisse nationale de l'assurance maladie des travailleurs salariés (Cnam), une ordonnance sur dix présente un danger pour la santé du patient en raison des interactions possibles entre les médicaments. Il s'est interrogé sur le rôle que peuvent jouer les pharmaciens d'officine pour limiter ces effets indésirables et sur l'utilité de développer la prescription en dénomination commune internationale.

M. Jean Parrot a expliqué qu'à titre personnel, il n'est plus favorable à la promotion de la prescription en dénomination commune internationale. Cette solution est probablement très satisfaisante intellectuellement, mais elle entraîne plusieurs difficultés pratiques. Les médecins l'utilisent peu et elle implique une pédagogie supplémentaire à l'égard des usagers qui perdent leurs repères usuels établis sur le nom de marque des produits de santé.

Il a observé qu'il existe une corrélation entre vieillissement de la population et polymédication. En effet, quand un patient avance en âge, il faut corriger les troubles du vieillissement, les pathologies et les effets secondaires, par exemple gastriques. Sur la base de son expérience professionnelle, il a estimé qu'il est très difficile de limiter le nombre de médicaments prescrits à ces patients et qu'il faut évoluer vers des traitements fragmentés, afin de limiter les effets secondaires susceptibles d'être provoqués par la polymédication.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé à connaître les avantages financiers perçus par les pharmaciens en contrepartie de la promotion des médicaments génériques.

M. Jean Parrot a précisé que la promotion des médicaments génériques demande aux pharmaciens un effort pédagogique de long terme pour convaincre les assurés de procéder à la substitution. Dans ces conditions, si les laboratoires acceptent librement de pratiquer une remise supplémentaire sur le prix des médicaments génériques et si le bénéficiaire déclare cet avantage, il n'y a aucune raison pour que les pharmaciens renoncent à cette rémunération supplémentaire qui est une contrepartie de leur activité. Cette pratique n'est pas incompatible avec l'exercice, par l'Etat, d'une régulation globale du marché du médicament.

M. Gilbert Barbier, président , s'est interrogé sur le taux de pénétration des génériques sur le marché français.

M. Jean Parrot a estimé que ce taux de pénétration se situe entre 50 % et 60 %, selon les classes de molécules concernées. Il est plus faible dans les grandes villes, car les assurés sociaux fréquentent souvent plusieurs pharmacies, ce qui ne favorise pas le recours aux médicaments génériques.

M. Gilbert Barbier, président , a voulu savoir si l'instauration d'un ticket modérateur d'ordre public pourrait avoir des effets sur la consommation des médicaments.

M. Jean Parrot , sans se prononcer sur la question de la sécurité sanitaire, a estimé, à titre personnel, que laisser à la charge des assurés une participation est indispensable pour les sensibiliser au coût de leurs traitements.

Puis la mission a entendu M. Jean-Pierre Cassan, président de la Fédération française des industries de santé (Fefis) et M. Richard Lerat, secrétaire général du LEEM (Les entreprises du médicament).

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , s'est interrogée sur l'organisation du système de pharmacovigilance et sur son efficacité. Elle s'est demandé s'il ne serait pas possible d'impliquer davantage les professionnels de santé, mais aussi les patients, dans le fonctionnement des mécanismes existants.

M. Jean-Pierre Cassan, président de la Fefis , a rappelé au préalable que les médicaments constituent par essence des produits ambivalents, que la notion de risque zéro n'existe pas et que toute molécule nouvelle doit être appréciée au regard du rapport que l'on peut établir entre le bénéfice escompté et le risque encouru par le malade. Il a souligné la grande diversité des contrôles réalisés sur les médicaments, aussi bien par l'industrie pharmaceutique elle-même, par l'Afssaps, par les trente et un centres régionaux de pharmacovigilance ainsi que par leurs correspondants locaux. La conjonction des actions menées par l'ensemble de ces intervenants permet à la France de disposer d'un bon système de pharmacovigilance, dont il serait toutefois possible d'améliorer encore l'efficacité.

A ce titre, il a identifié plusieurs sources de difficultés qu'il conviendrait de résoudre. Tout d'abord, la trop grande homogénéité de recrutement des centres de pharmacovigilance, qui repose aujourd'hui exclusivement sur les centres hospitaliers universitaires. Ensuite, la faiblesse du nombre des experts disponibles et l'insuffisante prise en compte des exemples étrangers en matière de pharmacovigilance : l'analyse de la situation dans les pays voisins pourrait pourtant nourrir utilement les réflexions en cours pour améliorer les performances du système français. Par ailleurs, la formation des futurs médecins à la pharmacovigilance, qui se limite aujourd'hui à deux heures d'enseignement au cours de la quatrième année d'études, mériterait elle aussi d'être sérieusement approfondie. Les rôles respectifs des pharmaciens d'une part, des délégués médicaux d'autre part, devraient également être reconnus à leur juste valeur : les premiers entretiennent en effet une relation de confiance irremplaçable avec les malades ; les seconds, dont on oublie trop souvent qu'ils reçoivent une formation diplômante correspondant à l'équivalent de deux années d'études après le baccalauréat, sont particulièrement sensibilisés aux enjeux de la pharmacovigilance : ils ont pour obligation de transmettre aux laboratoires les informations qu'ils recueillent auprès du corps médical.

M. Jean-Pierre Cassan s'est déclaré confiant dans l'intérêt que revêt la mise en oeuvre du dossier médical personnel, pour permettre de prévenir les risques d'interactions médicamenteuses. Il s'est en revanche inquiété des problèmes juridiques, posés aux procédures de retrait du marché d'un médicament par le droit boursier et la prohibition des délits d'initié. Il a estimé qu'il conviendrait de consacrer une partie du produit des taxes spécifiques, dont l'industrie pharmaceutique fait l'objet, à une meilleure formation des personnels médicaux à la pharmacovigilance.

M  François Autain a estimé que la récente audition de l'Afssaps a mis en lumière un paradoxe : les firmes pharmaceutiques semblent en effet beaucoup moins réticentes que l'agence sanitaire elle-même à faire valoir le principe de précaution. Il a fait part de sa surprise et s'est inquiété de voir l'Afssaps persister à considérer le Vioxx comme un bon médicament à la condition que les prescriptions prévues soient correctement suivies.

M. Richard Lerat, secrétaire général du LEEM , a fait valoir que les conditions dans lesquelles le Vioxx a fait l'objet d'une décision de retrait à l'initiative des laboratoires Merck s'expliquent notamment par le contexte américain, caractérisé par une « juridicisation » toujours croissante des rapports sociaux.

M. Jean-Pierre Cassan a estimé, d'une façon générale, qu'aucun laboratoire pharmaceutique ne saurait prendre le risque de mettre sciemment sur le marché une substance dangereuse, ne serait-ce que par souci de préserver sa réputation sur le long terme.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , s'est demandé si le dispositif de commercialisation et de contrôle de la qualité des produits de santé non médicamenteux apparaît aujourd'hui suffisant. Elle s'est interrogée sur l'opportunité de leur appliquer les procédures d'autorisation de mise sur le marché (AMM) en vigueur pour les médicaments.

M. Jean-Pierre Cassan a estimé que la réglementation européenne existante, qui a d'ailleurs été renforcée récemment et repose sur la notion de label communautaire, assure un degré élevé de sécurité. Ce dispositif est également renforcé par les efforts des autorités sanitaires au niveau national et local, mais aussi par le travail des industriels eux-mêmes. Dès lors, l'extension aux produits de santé non médicamenteux des procédures d'AMM des médicaments ne semble pas opportune.

M. Gilbert Barbier, président , a souhaité savoir si le respect du label européen s'impose également aux produits de santé non médicamenteux produits à l'extérieur de l'Union européenne, y compris pour des pays comme Israël qui lui sont liés par des accords spécifiques.

M. Richard Lerat a indiqué qu'a priori tous les produits non médicamenteux commercialisés dans l'Union doivent se conformer à cette obligation de labellisation.

M. Gilbert Barbier, président , s'est inquiété des conséquences fâcheuses du développement de la vente directe des produits de santé par le biais de l'internet : dans les faits, aujourd'hui, chacun peut acheter ou vendre ce qu'il souhaite en utilisant les nouvelles technologies de l'information. Dès lors, il s'est demandé comment il serait possible d'imposer le respect des normes européennes aux entreprises étrangères installées dans des pays lointains, par exemple Taïwan.

M. Richard Lerat a estimé qu'il convient de conduire une réflexion sur ce point.

M. Jean-Pierre Cassan a considéré que les entreprises pharmaceutiques ne peuvent aujourd'hui se contenter de vendre simplement des produits. Elles sont désormais tenues de fournir aux patients les informations dont ils ont besoin, et qu'ils réclament.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a fait part de sa préoccupation face à la perspective de voir commercialiser en Europe des molécules dont les essais ont été réalisés à l'extérieur de l'Union. Elle s'est prononcée en faveur de l'élaboration d'une charte éthique que les grandes firmes pharmaceutiques s'engageraient à respecter.

Après avoir souscrit à cette idée, M. Jean-Pierre Cassan a reconnu que la réalisation des essais cliniques préalables à la mise sur le marché des médicaments fait l'objet d'une très vive concurrence au niveau international. Dans ce contexte, la France apparaît pénalisée par un trop faible nombre de centres d'essais, réalisant leurs travaux sur la base d'échantillons humains limités. A contrario, les pays d'Europe centrale et orientale possèdent de nombreuses structures spécialisées, jouissant aujourd'hui d'une réputation établie de sérieux scientifique, et disposant d'une large population de volontaires acceptant de se soumettre à ces tests.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a souhaité connaître la position de la fédération française des industries de santé dans le débat toujours renouvelé sur l'indépendance des experts par rapport à l'industrie pharmaceutique.

M. Jean-Pierre Cassan a considéré que, pour être compétents, ces experts scientifiques non seulement peuvent, mais doivent le plus souvent combiner leurs activités dans les laboratoires avec celles qu'ils réalisent pour le compte des agences spécialisées comme l'Afssaps. Une séparation étanche entre ces deux aspects semble, dans les faits, irréalisable. La conciliation des différents impératifs à respecter réside dans la promotion de la transparence et dans la mise en oeuvre des principes d'éthique professionnelle et scientifique. A ce titre, il s'est félicité du renforcement récent de la réglementation visant à prévenir les conflits d'intérêt.

Après avoir fait part de son fort scepticisme quant à l'effectivité de ces dispositions, M. François Autain a observé que la proportion des conflits d'intérêt non déclarés pourrait atteindre 11 % à l'Afssaps. Il a regretté que l'agence n'ait jamais pris l'initiative de sanctionner les personnes en situation irrégulière.

M. Jean-Pierre Cassan a jugé que la réglementation applicable en France revêt dans l'ensemble un caractère rigoureux et qu'au-delà des aspects essentiellement académiques de la question de l'indépendance des experts, les industriels recherchent en permanence les personnes les plus compétentes pour ces travaux d'évaluation.

M. Gilbert Barbier, président , a souhaité savoir s'il serait possible qu'une AMM ait été en définitive donnée à un médicament en dépit d'un rapport défavorable des experts chargés d'instruire le dossier.

M. Jean-Pierre Cassan a répondu que la logique voudrait que ce cas de figure soit impossible.

M. Gilbert Barbier, président , a souhaité savoir si la Fefis est favorable à la publication de la totalité des comptes rendus des réunions d'experts de l'Afssaps.

M. Jean-Pierre Cassan a considéré que l'industrie de santé a tout intérêt au développement de la transparence.

M. François Autain a souhaité mieux connaître le rôle et l'action de la Fefis.

Après avoir précisé que la Fefis constitue une fédération regroupant neuf syndicats professionnels, dont le LEEM, M. Jean-Pierre Cassan a indiqué que la création de cet organisme correspond à un triple objectif : assurer la représentation institutionnelle du secteur de la santé, notamment au sein du mouvement des entreprises de France (Medef), faire connaître son rôle dans l'économie nationale et renforcer les liens existants avec les professionnels.

A M. François Autain qui s'interrogeait sur les effectifs des visiteurs médicaux en France, M. Jean-Pierre Cassan a indiqué que leur nombre est estimé entre 22.000 et 23.000 personnes.

M. François Autain a demandé à connaître le chiffre d'affaires des industries pharmaceutiques ainsi que la part respective des profits, des dépenses de marketing et des investissements en recherche et développement.

M. Jean-Pierre Cassan a indiqué au préalable que les entreprises de santé représentées par la Fefis regroupent au total 200.000 employés, dans 800 entreprises produisant un chiffre d'affaires global de 65 milliards d'euros. Les dépenses de marketing au sens le plus large du terme, puisqu'elles vont jusqu'à inclure les salaires des délégués médicaux ou la formation, pourraient être sensiblement équivalentes aux dépenses de recherche et de développement, ce qui représente environ 15 % à 20 % du chiffre d'affaires. Il a toutefois mis en garde contre les interprétations simplistes qui pourraient être faites de ces ordres de grandeur macro-économiques indicatifs.

M. François Autain a souhaité savoir s'il est exact, comme l'affirmait en 2003 l'organisme américain Public citizen watch, que les industries pharmaceutiques dégagent un niveau de profit correspondant à 17 % du chiffre d'affaires, ce qui aboutirait à les classer au premier ou au second rang des secteurs d'activité les plus rentables.

M. Jean-Pierre Cassan a estimé que les industries de santé doivent être en mesure de dégager des bénéfices élevés, car il s'agit d'un secteur d'activité nécessitant des investissements à long terme très lourds, avec des résultats très aléatoires : seule, une molécule nouvelle sur dix est commercialisée.

M. François Autain s'est inquiété de voir progressivement se tarir les innovations scientifiques majeures : parmi les dix-neuf molécules nouvelles mises sur le marché en France en 2004, aucune ne correspondait à une amélioration importante du service médical rendu.

M. Gilbert Barbier, président , a souhaité savoir s'il est exact que les grands laboratoires auraient tendance à privilégier l'exploitation des molécules à haut rendement déjà existantes, plutôt que d'en rechercher de nouvelles.

M. Jean-Pierre Cassan a contesté, en la jugeant excessivement simplificatrice, la véracité de cette affirmation formulée régulièrement par certains intervenants dans le débat public.

Audition de MM. Jean-Luc BELINGARD, porte-parole du G5 et président du laboratoire Ipsen, et Jean DEREGNAUCOURT, conseiller scientifique du président des laboratoires Pierre Fabre
et de M. Georges-Alexandre IMBERT, président de l'association d'aide aux victimes des accidents et maladies liés aux risques des médicaments (AAAVAM)
(mardi 17 janvier 2006)

Réunie le mardi 17 janvier 2006 , sous la présidence de M. Gilbert Barbier, président , la mission d'information a tout d'abord procédé à l' audition de M. Jean-Luc Belingard, porte-parole du G5 et président du laboratoire Ipsen , et de M. Jean Deregnaucourt, conseiller scientifique du président des laboratoires Pierre Fabre.

M. Jean-Luc Belingard a indiqué que le G5 est une association qui regroupe les laboratoires pharmaceutiques d'origine française. A l'origine, cette association regroupait cinq membres (les sociétés Sanofi-Aventis, Pierre Fabre, Servier, Ipsen et Fournier) ; elle n'en compte aujourd'hui plus que quatre depuis que le laboratoire Fournier a été racheté par la société Solvay. En France, ces laboratoires représentent 40.000 des 100.000 emplois du secteur pharmaceutique, dont 11.000 collaborateurs dans les secteurs de la recherche et du développement (R&D).

L'industrie pharmaceutique mondiale compte quatre acteurs principaux : les Etats Unis, le Japon, la Grande-Bretagne et la France. La France se caractérise par l'importance de son marché pharmaceutique et par une culture médico-scientifique très forte.

Les membres du G5, dans un contexte de forte internationalisation, considèrent la France comme une plate-forme de développement dotée d'atouts importants et ils envisagent de poursuivre une politique d'investissement soutenue même si certaines mesures, comme la taxe exceptionnelle prévue dans la loi de financement de la sécurité sociale pour 2006, ne sont pas favorables à l'industrie du médicament.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , s'est interrogée sur le rôle que jouent les visiteurs médicaux dans l'information des médecins, sur la transparence des informations communiquées aux professionnels de santé en matière d'effets indésirables et sur l'état d'application de la charte de la visite médicale conclue entre les laboratoires pharmaceutiques et les pouvoirs publics.

M. Jean-Luc Belingard a observé que, dans le contexte actuel, les conditions d'utilisation des médicaments et le rôle des visiteurs médicaux sont critiqués. Il a rappelé que l'action de ces derniers est régie par la charte de la visite médicale qui reconnaît un rôle de formateur aux visiteurs médicaux, notamment dans le domaine de l'innovation thérapeutique.

La documentation qui est diffusée auprès des médecins est strictement encadrée et fait l'objet d'un contrôle rigoureux et strict de la part de l'Afssaps au travers de sa commission chargée du contrôle de la publicité et de la diffusion des recommandations sur le bon usage des médicaments.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , s'est interrogée sur la possibilité d'avoir recours à la formation médicale continue obligatoire pour renforcer l'information des médecins en matière de sécurité sanitaire.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé si le contrôle de l'Afssaps est exercé de façon sévère et s'il est appliqué également aux questions relatives à l'appréciation du service médical rendu par un médicament.

M. François Autain a précisé que ce contrôle est exercé a priori pour les informations diffusées en direction des usagers et a posteriori pour celles destinées aux médecins.

M. Jean-Luc Belingard a indiqué que, du point de vue des laboratoires pharmaceutiques, ce contrôle est exercé de manière stricte et rigoureuse. L'Afssaps émet des avis (remarques, mises en demeure, interdictions) qui peuvent être assortis de sanctions financières en cas d'infractions aux règles de la publicité sur les produits de santé.

Il a rappelé que le service médical rendu (SMR) et l'amélioration du service médical rendu (ASMR) des produits de santé sont évalués par la commission de la transparence et qu'il s'agit d'une procédure distincte de la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché. L'évaluation de l'ASMR est un critère déterminant pour la fixation du prix d'un médicament par le comité économique des produits de santé, ce qui constitue une forme de sanction pour les produits dont l'ASMR est faible par rapport à la thérapeutique existante. La charte de la visite médicale impose aux visiteurs médicaux de diffuser l'information relative au SMR et à l'ASMR d'un médicament. Il a précisé que les visiteurs médicaux informent les médecins des effets indésirables connus, susceptibles d'être provoqués par un médicament.

M. Jean-Luc Belingard a observé qu'aucun autre grand pays ne dispose d'un système technico-réglementaire aussi précis pour encadrer l'activité des visiteurs médicaux.

Il a estimé qu'une réflexion sur la formation des médecins est une piste à explorer pour améliorer le bon usage des médicaments car, d'une part, la formation initiale ne laisse pas une place suffisamment importante aux questions thérapeutiques, d'autre part, la formation médicale continue est pour le moment insuffisamment développée alors que les connaissances médico-scientifiques sont en constante évolution.

Il a considéré que la commission d'AMM et la commission de la transparence font preuve d'une indépendance totale à l'égard de l'industrie pharmaceutique.

M. Gilbert Barbier, président , a voulu connaître les règles de recrutement et de rémunération des visiteurs médicaux.

M. Jean-Luc Belingard a indiqué qu'il existe un diplôme universitaire spécialisé et qu'en général les laboratoires pharmaceutiques privilégient les étudiants issus de cette filière. Après leur recrutement, ils suivent une formation interne dont la durée est variable suivant les entreprises. Leur rémunération est constituée d'une part fixe et d'une part variable, cette dernière pouvant représenter un tiers du revenu d'un délégué médical. Le montant de cette part variable est déterminé par chaque laboratoire.

Les visiteurs médicaux sont regroupés en réseau, par équipe de huit à douze, et encadrés par un superviseur. Leurs connaissances scientifiques sont régulièrement contrôlées par l'intermédiaire de « stages qualifiants » et un contrôle continu des connaissances est pratiqué au moyen d'outils informatiques.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , s'est interrogée sur le rôle que peuvent jouer les études post-autorisation de mise sur le marché (post-AMM) pour renforcer la sécurité des patients, ainsi que sur les conditions de prise en charge financière de ces études.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a voulu connaître les motifs pour lesquels un laboratoire, ou une institution publique, ont recours à une étude post-AMM.

M. Jean Deregnaucourt a précisé que les études menées sur une modification de posologie ou de nouveaux usages d'un médicament ne relèvent pas de la catégorie des études post-AMM.

Cette dernière catégorie d'études comporte deux types d'études : celles engagées par les industriels afin de permettre l'apprentissage de la manipulation des nouvelles thérapeutiques par les professionnels (études de phase IV) et celles demandées par l'Afssaps, la Haute autorité de santé (commission de la transparence), la direction générale de la santé (DGS) ou le comité économique des produits de santé. Les thèmes de ces études varient en fonction des objectifs propres de ces différentes entités. Par exemple, la DGS peut s'interroger sur l'impact d'un produit sur l'organisation de l'offre de soin si cette nouvelle thérapeutique est susceptible d'éviter un recours à l'hospitalisation. Il a rappelé que les protocoles scientifiques de ces études post-AMM sont fixés par le demandeur.

M. Jean Deregnaucourt a indiqué que l'agence européenne du médicament (EMEA) souhaite que les laboratoires développent une nouvelle politique de gestion du risque, dont les études post-AMM seront un élément central.

Il s'est prononcé en faveur de la création d'un comité de liaison des études post AMM afin de centraliser et de regrouper les demandes émises par les autorités sanitaires.

M. François Autain a voulu connaître le nombre d'études d'ores et déjà entamées.

M. Jean Deregnaucourt a indiqué qu'environ quarante études post-AMM sont en cours. Les premiers résultats ne sont pas encore disponibles, car souvent la réalisation d'une étude clinique ne peut être menée à bien en moins de deux ans.

M. François Autain a voulu savoir dans quelles circonstances les laboratoires choisissent de recourir à des essais cliniques plutôt qu'à des essais comparatifs.

M. Jean Deregnaucourt a précisé que lorsqu'il existe déjà un médicament d'une même classe thérapeutique, l'éthique interdit de recourir à des essais contre placebo. La pratique courante est de comparer le nouveau médicament avec ceux qui existent déjà.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a demandé si les experts de l'Afssaps et de la commission de la transparence peuvent véritablement être indépendants par rapport à l'industrie pharmaceutique. Elle a voulu savoir dans quelles circonstances les laboratoires sont susceptibles de recourir à des experts.

M. Jean-Luc Belingard a indiqué qu'il existe au niveau mondial deux types de système pour le recours à l'expertise : le recours à des experts internes, c'est le cas de la Food and Drugs administration (FDA) aux Etats-Unis, ou une solution mixte, par appel à des experts internes et externes. Le système français se classe dans cette deuxième catégorie et ce choix d'organisation a été effectué par l'EMEA.

Il a rappelé que l'Afssaps a mis en place un système de déclaration destiné à éviter les conflits d'intérêts lorsque les experts sont appelés à intervenir pour le compte des pouvoirs publics et qu'en outre, il existe depuis 2005 un groupe référent sur l'indépendance de l'expertise, chargé de rendre un avis sur la qualification du niveau de risque de conflits d'intérêt des experts et sur ses conséquences en termes de participation à une mission d'expertise le cas échéant.

M. Jean-Luc Belingard a insisté sur le fait que cette double compétence acquise par les experts qui interviennent successivement pour le compte des autorités publiques et des laboratoires pharmaceutiques est bénéfique pour la qualité de l'expertise, car elle permet à ces intervenants de se tenir au courant des dernières évolutions scientifiques.

M. François Autain a souhaité connaître le montant que consacrent chaque année les laboratoires pharmaceutiques à la recherche - développement et au marketing, ainsi que les résultats financiers obtenus.

M. Jean-Luc Belingard a indiqué que les laboratoires membres du G5 consacrent, chaque année 4,5 milliards d'euros aux activités de recherche et développement. Il a précisé que le laboratoire qu'il dirige, la société Ipsen, augmente plus rapidement les dépenses consacrées à la R&D que celles affectées à la promotion.

M. Jean Deregnaucourt a précisé que les investissements en R&D des laboratoires Pierre Fabre vont croître de 17 % cette année.

La mission d'information a ensuite entendu M. Georges Alexandre Imbert, président de l'association d'aide aux victimes des accidents et maladies liés aux risques des médicaments (AAAVAM).

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé quel rôle peuvent respectivement jouer les médecins, les associations d'usagers et les usagers eux-mêmes pour optimiser le fonctionnement du système de pharmacovigilance.

M. Georges Alexandre Imbert a indiqué qu'ayant reçu plus de 5.000 plaintes de victimes depuis sa création en 1992, l'AAAVAM a pu mesurer la réticence des victimes et de leurs ayants droit à signaler un accident médicamenteux en remplissant un questionnaire de pharmacovigilance. Cette réticence est principalement le fait de pressions morales et parfois physiques exercées par les médecins sur les patients. Il a considéré à cet égard que les médecins ne reconnaissent pas les effets indésirables des médicaments et ne veulent pas engager leur responsabilité sur ce terrain.

Il s'est déclaré très favorable au renforcement du rôle des usagers et des associations de patients dans le système de pharmacovigilance, à condition d'éviter qu'une trop forte médiatisation des accidents médicamenteux ne jette le discrédit sur l'ensemble du monde médical.

Il a estimé que le système actuel de pharmacovigilance, placé sous le contrôle de l'agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), également chargée de délivrer les autorisations de mise sur le marché (AMM), ne peut fonctionner correctement. Seules, des études indépendantes, réalisées par des pharmacologues n'ayant pas de lien d'intérêt avec les laboratoires pharmaceutiques, peuvent réellement permettre de mesurer les risques des médicaments.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a indiqué que les effets indésirables sont inhérents à la prise de médicaments, notamment lorsqu'il s'agit de traitements lourds comme la chimiothérapie, et que ces effets sont souvent acceptés par les patients lorsque le traitement est la seule voie possible de guérison.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a demandé comment les médecins et les pharmaciens participent à l'information des patients sur le bon usage des médicaments, le respect des posologies et la durée des traitements.

M. Georges Alexandre Imbert a considéré que les informations délivrées aux patients sont difficilement fiables lorsque l'ordonnance comprend plus de deux médicaments, les effets indésirables étant souvent imprévisibles au-delà.

Il a regretté, à cet égard, l'attitude des patients pour lesquels une ordonnance qui comporte peu de produits n'est pas efficace. Il a estimé que le déremboursement de médicaments peu actifs est une erreur, dans la mesure où ces produits permettent aux praticiens de rallonger la prescription sans danger pour le malade. Il a enfin fait valoir qu'il est difficile de délivrer une information rationnelle à un patient qui souhaite guérir par tous les moyens et suit un traitement de quinze et parfois vingt-cinq médicaments actifs. Ces situations aboutissent souvent à des accidents médicamenteux catastrophiques. Il a souhaité que les prescriptions excessives entraînent des sanctions pour les médecins qui en sont responsables. Il a fait observer, d'ailleurs, que les ordonnances qui comportent plus de dix remèdes ne sont pas toujours le fait de médecins de ville, mais également souvent de services hospitaliers.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a souhaité que la mission dispose d'informations de la Caisse nationale de l'assurance maladie des travailleurs salariés (Cnam) sur ce point.

S'agissant des dossiers reçus par l'association, M. Georges Alexandre Imbert a indiqué que plusieurs concernent les médicaments prescrits au moment de la ménopause, comme l'Agreal, pour lequel il n'est pas précisé qu'il s'agit d'un neuroleptique, ainsi que les médicaments contre le cholestérol, dont le meilleur exemple est l'affaire Bayer. En revanche, peu de témoignages - 150 chaque année - existent sur les suicides médicamenteux. Quelques dossiers concernent également le Roacutène, qui font état de problèmes cardio-vasculaires et de maxillaires rongés. Enfin, environ 200 dossiers portent sur les effets indésirables du Vioxx : 30 % des cas se sont soldés par un décès. Parmi les dossiers reçus par l'AAAVAM, l'Afssaps n'a confirmé que 70 cas, dans la mesure où les 130 autres n'ont pas rempli de fiche de pharmacovigilance. Dans de nombreux cas, toutefois, les personnes décédées étaient âgées et de santé fragile ; le médicament a alors accéléré, mais n'a pas provoqué directement, leur mort.

M. François Autain s'est étonné du faible nombre de dossiers relatifs au Vioxx par rapport à la médiatisation importante qui a accompagné son retrait du marché. Il a demandé si les médicaments plus anciens, qui ont fait leurs preuves, sont moins dangereux pour les patients.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a remarqué à cet égard que l'aspirine ne serait probablement pas commercialisée à l'heure actuelle. Elle a demandé si l'association vérifie le respect de la posologie par le patient lorsqu'elle reçoit un dossier de pharmacovigilance.

M. Georges Alexandre Imbert a précisé que les fiches de pharmacovigilance sont transmises à l'Afssaps qui choisit de mener, ou non, une enquête. Si l'association l'estime nécessaire, elle conseille également au patient de contacter un médecin-conseil et un avocat.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a demandé si la création de l'Office national d'indemnisation des accidents médicaux, des affections iatrogènes et des infections nosocomiales (Oniam) permet la prise en charge de l'indemnisation des victimes d'accidents médicamenteux. Elle a également interrogé M. Georges Alexandre Imbert sur l'évolution des accidents médicamenteux, des contentieux qui les accompagnent et des réparations qui sont versées aux victimes.

M. Georges Alexandre Imbert a indiqué que, depuis la création des commissions régionales de conciliation et d'indemnisation de l'Oniam, dans lesquelles siège l'AAAVAM, la situation ne s'est guère améliorée dans la mesure où les médecins décident seuls et que les magistrats entérinent leurs décisions. De nombreux mandants de l'association ont ainsi démissionné de leurs fonctions dans ces commissions. Il a également estimé que les rapports annexés au dossier d'indemnisation des victimes d'accidents médicamenteux sont d'une grande partialité et parfois réalisés par des experts pharmacologues en relation avec des laboratoires pharmaceutiques.

Il a précisé ensuite qu'à la différence des catastrophes sanitaires dites sérielles, comme l'affaire Bayer ou celle du Vioxx qui sont fortement médiatisées, les déclarations individuelles des effets indésirables relèvent davantage de la responsabilité du prescripteur qui peut choisir ou non d'y donner suite. Il a estimé, pour ceux qui concernent les catastrophes sérielles, que des actions collectives (« class action ») pourraient améliorer le dispositif d'indemnisation des victimes, comme tel est déjà le cas aux Etats-Unis et au Canada. Il convient également que les compte rendus des professeurs des hôpitaux et des rapports des médecins conseils des patients soient mieux considérés par la justice, qui ne tient compte actuellement que du rapport de l'expert qu'elle désigne elle-même. L'orientation des expertises judiciaires, souvent favorables aux laboratoires pharmaceutiques, permet en effet de ne pas indemniser les victimes et de laisser le produit défectueux sur le marché.

Il a estimé que, lorsqu'un médicament est suspecté d'avoir entraîné un effet indésirable, il faut que le doute profite à la victime et que la réparation soit simplifiée et rapide.

Il a enfin fait valoir que les falsifications des études destinées aux AMM sont le résultat de la course au profit à laquelle se livrent les multinationales de la pharmacie. Ces problèmes mafieux, dénoncés régulièrement, sont à l'origine des catastrophes sanitaires dans le domaine du médicament.

Audition de MM. Laurent DEGOS, président de la Haute Autorité de santé
et Etienne CANIARD, président de la commission qualité et diffusion de l'information médicale de la Haute Autorité de santé (HAS)
(mardi 24 janvier 2006)

Réunie le mardi 24 janvier 2006 , sous la présidence de M. Gilbert Barbier, président , la mission d'information a procédé à l' audition de MM. Laurent Degos , président de la Haute Autorité de santé et Etienne Caniard, président de la commission qualité et diffusion de l'information médicale de la Haute Autorité de santé (HAS).

M. Laurent Degos, président de la Haute Autorité de santé , a présenté les étapes de la mise en place de la HAS et a inscrit son action dans le cadre déterminé par le législateur, afin de mettre à la disposition des professionnels les outils de la qualité et de permettre au patient de mieux s'orienter dans le système de soins. Le résultat des efforts accomplis par les différents acteurs doit se traduire par la progression de la qualité de la prise en charge du patient.

En raison de son rôle consultatif auprès du décideur (ministre et caisses d'assurance maladie) sur les conditions de prise en charge par la solidarité nationale, la HAS est une institution publique indépendante et à caractère scientifique. Elle compte aujourd'hui sur le concours permanent de 350 agents compétents et motivés, engagés de longue date dans la promotion de la qualité dans le domaine de la santé. Elle mobilise un réseau de 3.000 experts apportant une contribution de haut niveau aux travaux des commissions et des groupes de travail. La HAS est composée d'un collège et de sept commissions spécialisées et de services. Le collège définit les orientations politiques et adopte les décisions préparées par les commissions. Toutefois, dans le domaine du médicament la commission de la transparence adopte les avis par délégation du collège.

M. Laurent Degos a souligné que les compétences de la HAS dans le domaine du médicament s'inscrivent en aval de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) et en amont du prix fixé par le Comité économique des produits de santé (CEPS). La HAS n'a pas de compétences en matière de mise sur le marché des médicaments et de leur suivi sur le plan de la sécurité, cette mission incombant à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps).

La mission de la HAS est de fournir une évaluation des conditions de prise en charge du médicament par la sécurité sociale. Cette mission est consubstantielle à l'existence d'un système de solidarité dans la prise en charge des soins de santé, et du médicament en particulier.

L'avis donné par la HAS sur un médicament est nécessaire pour trois types de décisions :

- la décision du ministre de la santé d'inscrire ou non un médicament sur la liste des médicaments remboursables, en ville et/ou à l'hôpital. En effet, les médicaments dont le service médical rendu est insuffisant ne peuvent pas être inscrits sur cette liste ;

- la décision de l'Union nationale des caisses d'assurance maladie (Uncam) sur le taux de remboursement, qui dépend du niveau du service médical rendu (SMR) ;

- le prix du médicament. En effet, le CEPS tient compte de l'avis de la HAS sur l'amélioration du service médical rendu (AMSR) quand il détermine le prix du médicament.

M. Laurent Degos a précisé que l'avis de la HAS porte, avant tout, sur la place du médicament dans la stratégie thérapeutique. Il constitue donc un élément d'information important pour le prescripteur en matière de choix thérapeutique. Cette tâche s'inscrit dans un environnement qui connaît des mutations profondes autour de deux tendances fortes : d'une part le progrès médical qui touche l'ensemble du système de soins (médicaments, dispositifs médicaux et techniques médicales), d'autre part le rôle croissant du patient. La nouvelle place prise par le patient est la conséquence d'évolutions sociales qui dépassent le cadre du système de soins : hausse du niveau d'éducation, exigence croissante en matière d'information, volonté de participation à la décision et évolutions entraînées par le progrès médical.

Il a estimé que le socle de l'activité de la HAS sur le plan social s'inscrit dans la relation médecin/malade pour une meilleure pratique, une meilleure observance et une confiance retrouvée. L'action de la HAS dans le domaine du médicament peut se résumer en cinq points :

- la transversalité, la HAS rassemblant désormais des missions qui étaient autrefois éclatées ;

- l'approche globale, l'évaluation du médicament ne reposant pas seulement sur la valeur ajoutée intrinsèque, mais aussi sur ses conséquences sur le plan populationnel et sur le système de santé, ce que l'on appelle l'intérêt de santé publique ;

- l'évaluation continue, la valeur ajoutée intrinsèque d'un médicament et surtout son intérêt en vie réelle ne pouvant pas être parfaitement reçus lors de l'inscription. C'est pourquoi la commission de transparence est la cheville ouvrière de la mise en place des études post-AMM ;

- le retour sur investissement, car il s'agit de s'assurer que l'utilisation des ressources collectives correspond bien à un principe d'efficience et d'équité ;

- enfin, l'information et l'appropriation de l'information médicale par les acteurs.

Après avoir rappelé que le législateur a confié à la HAS une compétence importante en matière d'information médicale sur les grands thèmes de la certification des logiciels d'aides à la prescription, de la transformation de la charte de la visite médicale en une procédure de certification et de la certification des sites « Internet santé », Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a souhaité connaître l'état d'avancement de ces dossiers et a voulu savoir dans quelle mesure le développement de l'information médicale est de nature à influer sur les comportements et les pratiques.

M. Etienne Caniard a indiqué que ces missions générales d'information confiées à la HAS sont appréhendées de façon globale dans un souci d'amélioration de la qualité et de la coordination de l'information émise par les agences sanitaires. Ce souci méthodologique vaut pour l'ensemble des compétences confiées à la HAS, qu'il s'agisse de son action dans le domaine du médicament, pour la certification des établissements de santé ou pour l'évaluation des professionnels de santé. Il convient toutefois de ne pas confondre les missions de contrôle confiées à la commission de la publicité de l'Afssaps qui assure une « police de la conformité » et les missions de surveillance de la qualité assurées par la HAS.

Cette réflexion sur la nécessité de faire évoluer les supports et les formations de communication des agences sanitaires, et plus particulièrement de la HAS, est fondée sur une évaluation critique de la politique de communication menée les années précédentes par l'Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé (Anaes). C'est ainsi que, si les visiteurs médicaux sont tenus, en vertu de la loi, de remettre aux médecins les fiches d'information établies par la commission de la transparence, cette obligation n'est pas respectée dans les faits. Il a jugé que la HAS, puisque la commission de la transparence y a été intégrée, doit s'interroger sur les raisons de cette situation et notamment réfléchir au contenu des documents qu'elle diffuse afin de les rendre mieux appropriés à la pratique des professionnels de santé. Il a par ailleurs précisé que la HAS n'a jamais envisagé de faire distribuer cette documentation par les laboratoires pharmaceutiques.

M. Etienne Caniard a précisé que la HAS a adopté une stratégie de diffusion de l'information organisée en trois points : des fiches de transparence éditées pour chaque produit, des fiches définissant des stratégies thérapeutiques et, enfin, des fiches produits. Cette dernière catégorie répond à des demandes fortes exprimées par les directions générales de la santé et les professionnels de santé et est éditée lorsqu'il existe un risque de mésusage d'un produit de santé.

Il a souligné que cette problématique s'intègre dans le cadre plus global de la coordination des informations diffusées par les différents acteurs publics du système sanitaire. Elle comprend également une mission de vérification de la qualité de l'information émise par d'autres acteurs, notamment les laboratoires pharmaceutiques. La visite médicale a une double fonction, de promotion du produit et de diffusion de l'information, qui rend légitime le contrôle exercé par la HAS sur ce second aspect.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a rappelé que la loi de financement de la sécurité sociale pour 2001 a créé le Fonds de promotion de l'information médicale et médico-économique (Fopim), qui avait pour mission de fournir une information objective aux professionnels de santé. Cette base de données n'a jamais vu le jour et a été abandonnée à l'occasion de la réforme de l'assurance maladie. Elle a voulu savoir si les raisons de l'échec du Fopim ont été analysées par la HAS, dans le cadre de la mise en oeuvre de sa stratégie d'information des professionnels de santé.

M. Etienne Caniard a précisé que la commission « Qualité et diffusion de l'information médicale » a repris à son compte, après avoir analysé les causes qui ont conduit à l'échec de cette première initiative, les éléments positifs mis en oeuvre par le comité d'orientation du Fopim à l'automne 2004, notamment les travaux menés sur certains logiciels d'aide à la prescription. Elle a maintenu son soutien à de nouveaux moyens d'information dans le domaine de la presse. D'autres initiatives, qui ne répondent pas à la stratégie mise au point par la HAS ou ne correspondent pas à un emploi optimal des fonds publics, ont été abandonnées.

Il a estimé qu'il ne suffit pas de disposer de fonds d'une ampleur comparable à ceux consacrés à l'action promotionnelle menée par les laboratoires pharmaceutiques, mais qu'il est nécessaire d'anticiper les risques et de diffuser l'information avant que les mauvaises habitudes ne soient ancrées dans les pratiques. Tel est notamment le rôle des fiches produits.

Il a précisé que, désormais, chacun des éléments d'information développé par la HAS sera accompagné d'une mesure d'impact afin d'en évaluer l'efficacité.

M. Etienne Caniard a présenté la mission de certification de la charte de la visite médicale assurée par la HAS, qui permettra l'adhésion effective de tous les laboratoires, et non plus de leurs seuls organismes représentatifs. Cette procédure de certification devrait débuter au mois d'octobre 2006. Par ailleurs, la HAS mettra en place un observatoire de la visite médicale afin de mieux connaître le comportement des médecins vis-à-vis de cette démarche de promotion et d'information.

Il a souligné que la HAS poursuit ses travaux préparatoires en matière de certification des logiciels d'aide à la prescription en insistant sur les critères qui lui semblent fondamentaux, tels que l'interopérabilité des systèmes ou la possibilité de prescrire directement en dénomination commune internationale. Cette activité devrait être opérationnelle en 2007. Il a observé que la certification des sites informatiques dédiés à la santé soulève de grandes difficultés. La HAS a fait le choix de consacrer son action à la qualité de l'information diffusée et, à ce titre, elle souhaite introduire la norme internationale « Health On the Net » (HON) déjà en vigueur dans les principaux pays.

M. Gilbert Barbier, président , a voulu savoir si la HAS exerce un contrôle sur les émissions télévisées et radiodiffusées consacrées à la santé.

M. Etienne Caniard a indiqué que cette compétence n'est pas explicitement attribuée à la HAS mais que cette dernière réfléchit à la manière d'émettre des recommandations sur la qualité de l'information médicale, quel que soit le média utilisé.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a voulu savoir si la HAS organise un suivi de la mise en oeuvre de la charte de la visite médicale et si elle dispose de statistiques relatives au nombre de visiteurs médicaux exerçant en France. Elle a évoqué la mission d'évaluation des pratiques professionnelles et s'est interrogée sur la mise en oeuvre d'actions spécifiques dans le domaine de l'évaluation de la prescription.

M. Laurent Degos a rappelé que l'évaluation des pratiques professionnelles est une compétence qui était auparavant assurée par les seules unions régionales des médecins libéraux (URML) en liaison avec l'Anaes. La HAS, pour sa part, met en oeuvre une formation destinée à habiliter les médecins à procéder à l'évaluation des pratiques professionnelles (EPP) de leurs confrères. Il a précisé que ce médecin habilité exerce son action de façon indépendante et qu'il n'existe aucun lien entre l'EPP et le contrôle exercé par le service médical de l'assurance maladie.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a fait état d'un rapport de la Chambre des communes britannique (« The influence of the pharmaceutical industry », publié en mars 2005) mettant en doute la pertinence des référentiels de bon usage, dans la mesure où ils se fondent sur les résultats publiés par l'industrie pharmaceutique. Elle a voulu savoir dans quelle mesure il est possible d'établir des référentiels fiables si tous les résultats ne sont pas publiés ou si les conclusions négatives sont minorées.

M. Laurent Degos a indiqué que les référentiels de bonne pratique sont établis à partir de la médecine par preuve (Evidence based medecine). Pour établir ces recommandations, les autorités sanitaires ont recours aux sociétés savantes et organisent des conférences de consensus.

Il a observé que l'évaluation des médicaments qui est faite avant la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché pose, en revanche, des problèmes méthodologiques puisque qu'elle est établie à partir des données fournies par les laboratoires concernés. C'est pour cette raison qu'il est fondamental de développer des études post-AMM.

M. Gilbert Barbier, président , a rappelé que le dossier d'AMM est instruit par un expert indépendant.

M. Laurent Degos a souligné que la situation des médicaments est identique à celle d'autres produits industriels soumis à une obligation de certification. Le dossier est instruit par un expert mais les données sont fournies par le fabricant, le rôle de l'expert consistant à évaluer la balance bénéfice/risque du produit concerné et à se prononcer en fonction de cette évaluation.

Le développement des études post-AMM doit permettre de surveiller le médicament en vie réelle, c'est-à-dire avec des populations plus importantes et plus diversifiées que celles retenues pour les études cliniques menées par le laboratoire avant l'AMM.

Il a insisté, à cet égard, sur la nécessité de modifier la législation relative aux expérimentations sur les soins courants afin de favoriser les études comparatives sur les différentes stratégies thérapeutiques disponibles et de disposer ainsi de données sur l'efficacité comparée de deux produits.

M. Laurent Degos a indiqué que les conférences de consensus entre les experts sont très coûteuses et traditionnellement financées par des fonds publics et des laboratoires pharmaceutiques. La HAS a choisi d'organiser ces conférences sur les seuls fonds publics pour préserver son indépendance : elle a ainsi récemment remboursé à un laboratoire sa participation au financement d'une conférence de consensus. Il a estimé que les études post-AMM, qui ont pour objet de comparer un médicament à son concurrent, doivent également être financées par des fonds publics, dans la mesure où les laboratoires pharmaceutiques sont très réticents à engager ce type d'études et préfèrent financer celles qui ont pour objet un élargissement de la posologie de leurs produits.

M. Etienne Caniard a indiqué que le nombre de visiteurs médicaux s'élève, en France, à 24.000. La majorité d'entre eux sont rattachés directement à un laboratoire ; les autres sont des prestataires embauchés pour le lancement d'un produit ou pour une action ponctuelle de promotion.

Il a rappelé que l'avenant à la charte de la visite médicale prévoit de limiter le nombre de visites pour certaines classes de produits, afin de réorienter la diffusion de l'information sur des médicaments qui ont tendance à être négligés. Il a regretté que la charte ne vise pas la visite à l'hôpital, alors qu'il s'agit d'un élément majeur dans l'acquisition d'habitudes de consommation d'un produit. Il a observé que l'industrie pharmaceutique développe désormais de nombreux autres outils de promotion utilisant parfois le relais d'associations de patients, qui se développent rapidement.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a demandé quels sont les moyens dont dispose la HAS pour émettre ses recommandations et quels supports elle privilégie pour la diffusion de l'information médicale. Elle a également interrogé les représentants de la HAS sur les modalités d'association des patients à cette mission.

M. François Autain a estimé que les moyens de la HAS doivent être comparés à ceux de l'industrie pharmaceutique qui a consacré, en 2004, 1,3 milliard d'euros à la promotion de ses produits.

M. Etienne Caniard a confirmé que 15 % du chiffre d'affaires des laboratoires sont consacrés à la promotion et a considéré qu'il est, dès lors, impossible pour la HAS d'entrer en concurrence avec eux sur un pied d'égalité, comme l'a montré l'échec du Fopim. L'information en amont des habitudes de prescription, avec la distribution de fiches produits, et la cohérence des messages et des outils de diffusion permettent seules, avec des moyens bien moins importants, d'offrir une information différente de celle diffusée par les laboratoires. L'exemple de la récente campagne sur l'utilisation des antibiotiques en est la preuve.

M. François Autain a considéré que le financement de la formation médicale continue par l'industrie pharmaceutique est également la source d'une distorsion d'information.

M. Etienne Caniard a reconnu que le système actuel de formation médicale continue pose un problème en matière d'indépendance des professionnels de santé. Il a estimé que l'information émise par la HAS doit utiliser, pour être efficace, une multiplicité de vecteurs : les acteurs institutionnels, les patients, la formation médicale continue et l'EPP. Il a rappelé, par ailleurs, que l'article 17 de la charte de la visite médicale permet à la HAS d'obliger les laboratoires à diffuser une information institutionnelle lorsqu'un produit ou un problème de santé le nécessite. Cette possibilité n'a toutefois jamais été utilisée.

M. François Autain a demandé de quels moyens budgétaires dispose la HAS pour mener à bien ses missions.

M. Laurent Degos a indiqué que les crédits alloués à la HAS pour 2006 s'élèvent à 103 millions d'euros, dont 14 millions consacrés à la diffusion des informations et des recommandations. Il a rappelé que la HAS n'a pas en charge la formation médicale continue.

M. Etienne Caniard a considéré que l'objectif de la HAS est de concentrer ses moyens budgétaires sur la promotion des outils efficaces de diffusion de l'information.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a fait valoir qu'une étude récente de l'institut économique Molinari a prôné l'autorisation de la publicité directe des produits médicamenteux.

M. Etienne Caniard a rappelé qu'elle est autorisée aux Etats-Unis et que les études montrent qu'elle a pour conséquence une augmentation de 30 % des prescriptions des médicaments qui ont fait l'objet d'une telle publicité. Il a estimé que son autorisation aurait, en France, des effets négatifs certains, compte tenu de la surconsommation actuelle de médicaments.

M. Laurent Degos a considéré que le système de solidarité national doit être maintenu en matière de médicaments et nécessite une évaluation transparente, qui ne peut se faire si la publicité directe est autorisée. Il a indiqué qu'aux Etats-Unis les mécanismes publics de prise en charge (Medicare et Medicaid) commencent à s'intéresser aux principes d'évaluation des conditions de prise en charge des assurés de solidarité et de transparence du système français.

M. François Autain a rappelé que le Parlement européen s'est opposé à une autorisation de la publicité directe pour les médicaments.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé pourquoi l'assurance maladie n'est pas plus active pour limiter la consommation de médicaments. Il s'est interrogé sur la pertinence de regrouper, au sein d'une même instance, les compétences aujourd'hui confiées à la commission d'AMM et à la commission de la transparence.

M. Laurent Degos a rappelé que ces deux commissions ont toujours été séparées. Ainsi, si le secrétariat de la commission de la transparence était bien rattaché à l'Afssaps, la commission elle-même restait ministérielle, alors que la commission d'AMM constituait l'une des commissions de l'Afssaps. Il a estimé que l'avantage d'une fusion entre les deux commissions tiendrait au regroupement des missions d'évaluation mais que les inconvénients seraient nombreux en raison de :

- la différence de nature entre l'évaluation, qui concerne le bénéfice-risque d'un médicament pour la commission d'AMM dans le cadre de la mission de sécurité sanitaire et de pharmacovigilance qui incombe à l'Afssaps, et la prestation faite par la commission de la transparence de l'apport d'un médicament dans le cadre des stratégies thérapeutiques disponibles, dans une perspective de prise en charge collective et de santé publique ;

- la différence en matière de législation communautaire. Alors que les règles de l'AMM sont largement communautarisées car elles constituent un aménagement du principe de libre circulation des produits - une part importante des AMM sont d'ailleurs d'origine communautaire, qu'elles soient centralisées ou résultent d'une procédure de reconnaissance mutuelle - les règles de la transparence sont purement nationales car liées aux modalités de prise en charge des médicaments par la solidarité nationale.

Il a rappelé qu'une fusion des deux commissions ou la suppression de la commission de la transparence est parfois évoquée par les industriels qui considèrent que la seule AMM doit suffire. Il a considéré que cette option revient à ne plus permettre au ministre et à l'assurance maladie de disposer d'un avis indépendant sur les conditions de remboursement et de bon usage des produits. Il en est de même pour les études de post-AMM qui ne doivent pas se limiter au seul aspect de la sécurité, qui appartient à l'Afssaps mais doit aussi concerner le service médical rendu, qui relève de la HAS.

Il a estimé qu'une collaboration étroite entre l'Afssaps et la HAS est indispensable, à condition qu'elle se fasse selon un partage clair des rôles. Il s'agit ainsi, lors de l'introduction d'un médicament, de séparer l'évaluation du rapport bénéfice-risque de celle du SMR. De la même manière, en matière de suivi des médicaments, la vérification de la sécurité du produit doit être distinguée de celle de l'apport du médicament au regard des autres produits et stratégies thérapeutiques.

Il s'est montré plus dubitatif, en revanche, sur la question des recommandations de bon usage. Il a considéré que le métier de police sanitaire qui est celui de l'Afssaps conduit à la diffusion de messages qui relèvent de l'ordre, alors que les recommandations sont de nature plus souples et diffèrent en fonction des situations individuelles. La loi donne compétence à la HAS pour déterminer les domaines d'intervention de l'Afssaps et pour diffuser ses recommandations. Il a regretté que ces dispositions recèlent encore des ambiguïtés et que l'Afssaps et la HAS ne soient pas encore parvenues à un partage des rôles clairs et compréhensibles par les acteurs. Il a souhaité qu'une clarification des textes sur ce point aboutisse rapidement.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a considéré que la solidarité nationale est mise à mal pour les maladies orphelines, dont le traitement n'est pas rentable pour les laboratoires, et pour les maladies qui touchent des personnes minoritaires défavorisées comme les maladies tropicales.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a regretté que les médicaments pédiatriques ne constituent pas non plus une priorité pour les laboratoires pharmaceutiques.

M. Laurent Degos a souhaité qu'une réflexion soit menée au niveau européen pour une prise en charge plus efficace des maladies orphelines. Il a précisé que leur traitement constitue, au contraire, une source de revenus importante pour les laboratoires pharmaceutiques qui produisent aujourd'hui des médicaments peu efficaces et très coûteux, jusqu'à 150.000 euros par an et par patient. En effet, ces médicaments ne sont pas concurrencés pendant dix ans. Il a indiqué que l'industrie souhaite « découper » les symptômes des maladies traditionnelles pour développer le nombre des maladies considérées comme orphelines.

M. Gilbert Barbier, président , a interrogé les représentants de la HAS sur l'indépendance des experts qu'elle emploie.

M. François Autain a demandé si les membres du collège de la HAS sont soumis à l'obligation de déclarer leurs intérêts dans les laboratoires, comme la loi le prévoit pour les agents de la HAS. Il a également demandé si, comme c'est le cas pour l'Afssaps, l'accès aux déclarations d'intérêt des 3.000 experts de la HAS est accessible sur internet.

M. Laurent Degos a rappelé que les dispositions législatives et réglementaires prévoient que tant les membres du collège que les agents de la HAS et les experts auxquels elle a recours, ne doivent pas avoir d'intérêts de nature à compromettre leur indépendance. Sur cette base, la HAS a adopté des règles en matière de déclaration des conflits d'intérêts. Tous les agents et les experts de la HAS doivent remplir une déclaration de conflit d'intérêts qui est actualisée en cas de besoin et rendue publique, sauf pour les agents.

Il a indiqué que M. Raoul Briet, membre du collège et magistrat à la Cour des comptes, procède actuellement à un bilan des procédures de la HAS dans le but de proposer au collège des aménagements éventuels. Ce travail devrait être achevé au mois de juin 2006 et le prochain rapport d'activité en rendra compte.

Il a souligné que la question de l'indépendance de l'expertise se pose au sein de la HAS, à la fois de manière transversale et spécifique à ces différents secteurs d'activité, entre, par exemple, la certification des établissements de santé et l'évaluation des produits, domaine où la question se pose avec le plus d'acuité. Il a enfin estimé que les conflits d'intérêts « négatifs », lorsqu'un expert travaille pour un laboratoire concurrent de celui qui présente le produit, doivent également être pris en compte.

M. Gilbert Barbier, président , s'est interrogé sur la possibilité de mieux valoriser les travaux d'expertise menés par des praticiens hospitaliers.

M. Laurent Degos a indiqué que l'Afssaps et la HAS utilisent le même barème d'indemnisation pour les experts, y compris pour le temps travaillé à domicile. Il a convenu que l'expertise doit mieux être reconnue au niveau universitaire et hospitalier : par exemple, une expertise pourrait être équivalente à une publication pour le passage des concours.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a interrogé les représentants de la HAS sur les actions développées dans le domaine de la pharmacovigilance. Elle a demandé si la désignation d'un référent en pharmacovigilance est prise en compte dans le processus d'accréditation des établissements de santé. Elle a également souhaité connaître le nombre de médicaments actuellement couverts par un référentiel de bon usage.

M. Laurent Degos a rappelé que la pharmacovigilance dépend des régions et non pas de chaque hôpital. Elle est organisée par l'Afssaps et non par la HAS. Il a indiqué que cette dernière vérifiera toutefois, lors de la deuxième visite d'accréditation, le niveau d'organisation de la pharmacovigilance au sein de chaque hôpital. Lors de la première visite, il est apparu que 18 % des établissements de santé doivent améliorer leurs procédures en la matière.

M. Etienne Caniard a indiqué que tous les médicaments disposent d'un référentiel de bon usage, qui correspond à l'avis de transparence, mais que seule une minorité d'entre eux a fait l'objet d'une fiche produit diffusée aux professionnels de santé.

M. François Autain s'est étonné de la multiplication des instances chargées de communiquer et du peu d'informations disponibles in fine, comme le déplore la Cour des comptes dans son dernier rapport public. Il a estimé qu'un annuaire commun doit être créé pour informer les professionnels de santé et les patients sur les médicaments, les pratiques médicales et les stratégies thérapeutiques. Il a souhaité que la coordination entre les différentes instances soit améliorée.

M. Laurent Degos a reconnu que cette multiplicité d'instances nécessite que les rôles de chacun soient plus clairs entre ce qui relève de la sécurité sanitaire, confiée aux agences, des pratiques médicales et des stratégies thérapeutiques, dont sont chargées la HAS et l'Agence de la biomédecine (ABM).

M. Etienne Caniard a estimé que les médecins et les patients doivent pouvoir plus facilement accéder à l'information et en connaître la source mais que l'instauration d'une information officielle unique n'est pas souhaitable.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé quelle est l'intervention de la HAS en matière de recommandation sur les dispositifs médicaux.

M. Laurent Degos a rappelé que la HAS intervient sur les dispositifs médicaux à la demande du ministre de la santé, des sociétés savantes ou de l'assurance maladie. Cette dernière n'a toutefois pas encore émis de demande de recommandation à l'heure actuelle.

Il a précisé que la HAS intervient à l'hôpital à travers l'EPP et la visite médicale qui feront l'objet d'un contrôle particulier à l'occasion de la deuxième visite d'accréditation.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a regretté que la HAS n'intervienne pas directement en matière de prescription hospitalière.

M. François Autain a estimé que la distinction stricte faite par M. Laurent Degos entre la sécurité sanitaire et l'évaluation n'est pas pertinente car l'évaluation a pour but d'améliorer la sécurité sanitaire. Citant la dernière recommandation de l'Afssaps sur les traitements hormonaux de substitution, il a estimé que la frontière entre les deux notions n'est pas évidente. Il a considéré, par ailleurs, qu'une visite médicale publique doit être instaurée.

Rappelant que, chaque année, 75 % des nouveaux médicaments mis sur le marché n'apportent aucune amélioration médicale, il a demandé quels sont les motifs de santé publique qui conduisent la commission de la transparence à proposer leur remboursement par la sécurité sociale.

M. Laurent Degos a indiqué que l'absence d'ASMR ne signifie pas qu'il n'y ait pas de SMR, comme c'est le cas des génériques. La mise sur le marché de médicaments sans ASMR contribue à diminuer le prix de l'ensemble de la classe de médicaments. Il a rappelé que la décision de rembourser ou non un médicament incombe au seul ministre de la santé. Il a estimé qu'il ne faut pas créer de rente de situation pour le premier médicament arrivé sur le marché en refusant ensuite tous ceux dont l'utilisation ne fait pas apparaître d'ASMR. Il a regretté que la politique des prix ne suive pas toujours la même direction que la commission de la transparence en matière d'ASMR et de SMR, dans la mesure où les relations entre le Gouvernement et l'industrie pharmaceutique entrent en jeu dans la fixation du prix.

Il a souhaité que les rôles respectifs de l'Afssaps et de la HAS soient clarifiés pour ce qui concerne la diffusion des recommandations et a estimé, à cet égard, que l'étude de l'Afssaps sur les traitements hormonaux de substitution aurait dû être menée par la HAS.

M. François Autain a reconnu que certaines missions sont communes entre la commission d'AMM et la commission de la transparence en matière d'évaluation du rapport bénéfice-risque. Il a proposé que ces deux instances soient regroupées et qu'une structure chargée de la fixation du prix et du taux de remboursement, indépendante du Gouvernement, soit créée.

M. Laurent Degos a rappelé que l'Agence européenne du médicament (EMEA) décide désormais de l'essentiel des AMM. Par ailleurs, le prix du médicament est souvent fixé au niveau mondial. Seul le remboursement demeure donc du ressort de la France. Il a estimé que, pour cette raison, la commission de la transparence ne doit pas être confondue avec la commission d'AMM.

M. François Autain a considéré que, à terme, il ne restera à l'Afssaps qu'une mission de pharmacovigilance et d'étude post-AMM.

M. Gilbert Barbier, président , s'est interrogé sur les raisons de la surconsommation actuelle de médicaments en France.

M. Laurent Degos a estimé que tous les outils possibles doivent être utilisés pour changer les comportements en la matière, et ce dès l'enseignement prodigué en faculté de médecine.

M. François Autain a demandé quels sont les rapports de la HAS avec la société Vidal. Il a rappelé que tous les médicaments qui ont reçu une AMM ne figurent pour autant pas automatiquement dans le Vidal puisque cette inscription est payante et dépend des laboratoires. Il a demandé pourquoi un tel recueil n'existe pas pour les dispositifs médicaux.

M. Laurent Degos a indiqué qu'un recueil des dispositifs médicaux est en cours d'élaboration et sera disponible sur internet.

M. Etienne Caniard a rappelé qu'il existe quatre bases d'information qui transposent les recommandations officielles sur les médicaments : la base Vidal, la base Claude Bernard, la base Thérapie et celle de l'Afssaps en cours de constitution. Elles sont utilisées pour l'élaboration des logiciels de prescription. Il a indiqué qu'une étude est en cours pour évaluer l'intérêt de créer une base publique.

Rappelant que la loi prévoit que les caisses d'assurance maladie et l'Institut des données de santé transmettent des informations à la HAS, M. François Autain a demandé si cet institut a bien été créé.

M. Etienne Caniard a précisé qu'il n'est pas encore mis en place mais que, à terme, il complétera utilement les données fournies par la Cnam, notamment pour ce qui concerne les dépenses dentaires, d'optique et d'audition.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a demandé si les travaux du collège de la HAS et des différentes commissions qui la composent font l'objet d'une publicité et quelles sont les règles applicables à la transparence des travaux de la HAS.

M. Laurent Degos a indiqué que la HAS est soumise aux règles classiques de transparence des documents administratifs telles qu'elles sont interprétées par la commission d'accès aux documents administratifs (Cada). Les avis qu'elle rend sont donc publics, en particulier ceux de la commission de la transparence qui sont disponibles sur internet. En ce qui concerne la publication des comptes rendus, il a précisé qu'elle n'est pas prévue par la réglementation compte tenu de la vocation consultative et non décisionnelle de la HAS, ce qui n'est pas le cas de l'Afssaps en matière d'AMM.

Audition de M. Daniel VITTECOQ, président de la commission d'autorisation de mise sur le marché de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), de M. Gilles BOUVENOT, président de la commission de la transparence de la Haute Autorité de santé (HAS), de M. Philippe FOUCRAS, président du collectif Formindep et de M. Philippe PIGNARRE, ancien cadre dirigeant de l'industrie pharmaceutique, auteur du livre « Le grand secret de l'industrie pharmaceutique »
(mardi 31 janvier 2006)

Réunie le mardi 31 janvier 2006 , sous la présidence de M. Gilbert Barbier, président , la mission d'information a d'abord procédé à l' audition de M. Daniel Vittecoq, président de la commission d'autorisation de mise sur le marché de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps).

M. Gilbert Barbier, président , a souhaité connaître le cadre dans lequel s'inscrivent les travaux de la commission d'autorisation de mise sur le marché (AMM) et les règles qui régissent son fonctionnement.

M. Daniel Vittecoq a indiqué que la commission d'AMM se compose de vingt huit membres, auxquels s'ajoutent des représentants des académies de médecine et de pharmacie ainsi que de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) et du Centre national de la recherche scientifique (CNRS). Il s'agit essentiellement de médecins hospitalo-universitaires, de pharmaciens et de toxicologues.

Si les membres de la commission sont nommés par le ministre chargé de la santé en concertation avec la Direction générale de la santé (DGS), le président de la commission conserve toutefois une marge d'appréciation ; à ce titre, il privilégie la nomination d'experts ayant auparavant participé à l'instruction de dossiers de demande d'AMM dans le cadre des groupes de travail institués auprès de la commission. Tous les experts doivent remplir une déclaration publique d'intérêt. A l'occasion de la présente mandature, un tiers des membres de celle-ci a été renouvelé. Lors du prochain changement de présidence, il sera, pour la première fois, procédé à un appel à candidatures pour le renouvellement des experts, en lieu et place du traditionnel système de cooptation, que la décision du ministre ne faisait qu'entériner.

La mission principale de la commission est d'évaluer la balance bénéfice/risque des médicaments pour lesquels sont déposées des demandes d'AMM.

M. François Autain a fait état de statistiques selon lesquelles 12 % des experts travaillant pour le compte de l'Afssaps n'ont pas rempli de déclaration d'intérêt. Il s'est également étonné de ne pas avoir trouvé, sur le site Internet de l'Afssaps, les déclarations plus récentes que celles relatives à l'année 2004.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a voulu connaître la périodicité des mises à jour de ces déclarations.

M. Daniel Vittecoq a souligné que les membres de la commission doivent faire la preuve d'une expérience clinique suffisante, être engagés dans la recherche et l'évaluation et ne tomber sous le coup d'aucun conflit d'intérêt élevé. Cette dernière condition fait l'objet d'une actualisation régulière : annuelle ou après l'instruction d'un dossier.

Il a estimé qu'il convient de favoriser la poursuite d'essais cliniques sur le territoire français, qui souffre à l'heure actuelle d'un carcan juridique très contraignant.

M. Gilbert Barbier, président , a voulu savoir si le président de la commission a le pouvoir de s'opposer à une nomination.

M. Daniel Vittecoq a indiqué avoir donné, au cours de sa mandature, un avis négatif à certaines nominations soit pour des motifs scientifiques, soit en raison des liens trop étroits que l'intéressé entretenait avec l'industrie pharmaceutique.

M. François Autain s'est étonné que, dans la composition actuelle de la commission d'AMM, les représentants des académies de médecine et de pharmacie soient les seuls à ne déclarer entretenir aucun lien avec l'industrie pharmaceutique.

M. Daniel Vittecoq a observé que seuls des professionnels, notamment des médecins hospitalo-universitaires, qui ont une activité régulière de recherche clinique à un haut niveau, sont à même de disposer des compétences nécessaires pour participer à la commission d'AMM. De fait, ces professionnels ont des relations avec l'industrie pharmaceutique à travers leurs travaux de recherche. Il a considéré que l'existence de ces liens identifiés ne remet pas en cause la pertinence des travaux menés dans le cadre de la commission d'AMM.

Il a rappelé que la méthode de travail retenue par la commission, notamment le recours systématique à des experts externes, fait exception en Europe. Aux Etats-Unis, la Food and Drug administration (FDA) procède d'abord à une évaluation interne, puis organise des auditions publiques auxquelles des experts extérieurs apportent leur contribution. En France, la dimension économique ou médico-économique n'est pas prise en compte à l'occasion de l'instruction d'un dossier.

M. Gilbert Barbier, président , a voulu savoir si la commission d'AMM examine le service médical rendu (SMR) du médicament.

M. Daniel Vittecoq a précisé que la commission ne se prononce pas sur le SMR d'un médicament, puisque son étude se limite à l'analyse du rapport bénéfice/risque. L'évaluation du SMR ou de l'amélioration du service médical rendu (ASMR) est un exercice plus complexe encore que celui confié à la commission d'AMM et constitue un métier totalement différent, qui relève de la compétence de la commission de la transparence.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , s'est interrogée sur la pertinence qu'il y aurait à réunir, au sein d'une seule instance, les compétences aujourd'hui confiées à la commission d'AMM et à la commission de la transparence.

M. François Autain a voulu savoir si les débats de ces commissions peuvent être rendus publics, comme tel est le cas au Royaume-Uni.

M. Daniel Vittecoq s'est déclaré favorable à la publicité des débats, car les enjeux liés à la mise sur le marché d'un médicament concernent tous les acteurs du système de santé : les laboratoires pharmaceutiques, les professionnels et les patients.

M. Gilbert Barbier, président , s'est interrogé sur les conditions dans lesquelles la commission peut recourir à des votes pour adopter une décision.

M. Daniel Vittecoq a estimé que l'instruction d'un dossier d'AMM doit relever d'une démarche consensuelle. Il a précisé que, lorsqu'un vote négatif est exprimé, il est décompté et peut être consigné nominativement au procès-verbal si l'expert concerné le demande.

M. Alain Milon a voulu connaître les modalités permettant de juger de la compétence des membres de la commission.

Il a demandé si l'on prend davantage en considération l'avis négatif éventuel que pourrait exprimer - seul, le cas échéant - le membre de la commission dont la compétence technique est la plus avérée sur le dernier.

M. Daniel Vittecoq a insisté sur la nécessité d'analyser les avis négatifs rendus par les experts, qui peuvent constituer l'expression de préoccupations diverses. Ils peuvent émaner d'un ou de plusieurs des experts chargés de l'instruction du dossier, d'un membre de la commission ou, dans le cadre des instances européennes, d'un représentant d'une agence nationale à l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments (EMEA). Pour cette raison, la commission procède par recherche d'un consensus, chacun faisant valoir son sentiment : l'avis négatif d'un spécialiste peut alors entraîner la conviction des autres membres sur son bien-fondé.

Il s'est par ailleurs prononcé en faveur d'une représentation des associations de patients au sein de la commission d'AMM.

M. François Autain a voulu savoir si la commission donne parfois un avis négatif à une demande d'AMM ou retire une AMM, comme cela a été le cas en Espagne pour les amphétamines anorexigènes.

M. Daniel Vittecoq a indiqué que la commission rend des avis négatifs lorsqu'elle l'estime nécessaire. Ces cas représentent entre 5 % et 10 % des demandes d'AMM portant sur un nouveau médicament. Il a estimé qu'il est souvent plus difficile pour l'Afssaps de retirer une AMM que de la donner, compte tenu des complications juridiques qu'une telle décision entraîne dans la plupart des cas. Il a également rappelé que l'évaluation du SMR des médicaments relève de la Haute Autorité de santé (HAS).

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a voulu savoir si les travaux de la commission d'AMM font l'objet d'une publication.

M. Daniel Vittecoq a précisé que la commission édite un rapport public d'évaluation pour tout nouveau produit qui arrive sur le marché. Cette démarche s'inspire de procédures déjà mises en oeuvre par la FDA et l'EMEA.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a voulu connaître les conditions dans lesquelles la commission d'AMM a recours à des experts indépendants et selon quelles modalités est évaluée leur indépendance.

M. Gilbert Barbier, président , s'est interrogé sur la manière dont ces activités d'expertise sont valorisées dans la carrière des praticiens hospitaliers.

M. Daniel Vittecoq a indiqué que l'Afssaps tient à jour une liste d'experts à laquelle la commission recourt en cas de besoin. Ces experts doivent déclarer leurs éventuels conflits d'intérêts et sont rémunérés à la vacation. Il a déploré que l'expertise ne soit pas mieux reconnue au niveau hospitalo-universitaire et a estimé qu'il convient de remédier à cette situation.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a souhaité connaître d'une part, les liens existant entre le monde associatif et les laboratoires pharmaceutiques, d'autre part, les effets produits par la divergence des avis émis respectivement par une agence nationale et l'EMEA.

M. Daniel Vittecoq a estimé que les associations de patients constituent une proie facile pour les laboratoires du fait de leur moindres connaissances scientifiques et de leur désir que soit mise sur le marché toute thérapie susceptible de constituer un espoir, parfois vain, pour les malades qu'elles représentent. De fait, l'industrie pharmaceutique développe une communication spécifique auprès de ces associations.

Concernant les différences d'appréciation entre l'Afssaps et l'EMEA, il s'est dit préoccupé par le fait que si l'EMEA donne une AMM, elle laisse les Etats membres gérer seuls les risques qui découlent de sa décision, tels que les effets secondaires et le mauvais usage du médicament. L'Afssaps peut toutefois informer le corps médical de cette divergence d'appréciation.

M. François Autain a fait observer que les Etats conservent la possibilité de ne pas rembourser les produits pour lesquels il existe des divergences réelles. Il a voulu connaître les conditions dans lesquelles les laboratoires ont recours à des essais comparatifs.

M. Daniel Vittecoq a précisé que le recours à de tels essais doit être systématique lorsqu'il existe déjà un produit de référence. Ceci étant, cette pratique n'est pas toujours possible pour des raisons méthodologiques, par exemple lorsque la posologie des médicaments est différente.

M. François Autain a fait part de ses doutes quant au recours systématique à ces essais comparatifs et a déploré que 75 % des médicaments mis sur le marché chaque année ne se voient pas reconnaître d'ASMR.

La mission d'information a ensuite procédé à l'audition de M. Gilles Bouvenot, président de la commission de la transparence de la Haute Autorité de santé (HAS).

A titre liminaire, M. Gilles Bouvenot a rappelé que la commission de la transparence était, jusqu'en 2005, une commission ministérielle dont le secrétariat était assuré par l'Afssaps. La loi du 13 août 2004 relative à l'assurance maladie l'a intégrée au sein de la HAS, sans pour autant prévoir de modification des textes réglementaires qui en régissent le fonctionnement. Depuis 2003, elle est composée de vingt-six membres aux compétences strictement scientifiques : médecins, pharmaciens et épidémiologistes. Les représentants de l'administration participent à la commission avec voix consultative.

La commission de la transparence agit sur délégation du collège de la HAS et donne un avis sur la prise en charge, ou non, du médicament par la solidarité nationale et sur le niveau de cette prise en charge. Toutefois, pour certaines procédures comme la réévaluation du SMR, le collège peut adopter une recommandation sur un ensemble de produits. Il a rappelé, à cet égard, que 221 médicaments ont été récemment réévalués par la HAS, qui a jugé leur SMR insuffisant. La réévaluation de deux cents médicaments supplémentaires est prévue, soit environ cinquante principes actifs, parmi lesquels figurent les vasodilatateurs.

Il a estimé que la commission ne dispose pas actuellement des possibilités réglementaires permettant de donner à ses avis circonstanciés sur les médicaments, qui n'apportent pas de progrès supplémentaire, une portée effective. En outre, il s'agit d'une question complexe, puisque de nombreux praticiens considèrent d'ailleurs qu'il est nécessaire d'avoir plusieurs solutions thérapeutiques. Il devient alors délicat de juger si une classe de médicaments est raisonnablement pourvue ou si elle peut encore être complétée.

M. François Autain a fait valoir que la commission de la transparence conserve la possibilité de ne pas proposer le remboursement d'un médicament lorsque celui-ci n'apporte pas d'amélioration thérapeutique ou apparaît coûteux par rapport à ceux de la même gamme.

M. Gilles Bouvenot a rappelé que si le médicament n'apporte pas de progrès, le comité économique des produits de santé (CEPS) lui attribue un prix inférieur à ceux des médicaments de sa classe thérapeutique qui ont été jugés aussi efficaces. Toutefois, pour éviter une inégalité de traitement des produits d'une même classe et une diminution du taux de prise en charge par l'assurance maladie, la commission se refuse à donner un SMR inférieur à celui des autres produits de la même classe. Par conséquent, les avis de la commission de la transparence produisent des effets en termes économiques, alors qu'il lui est demandé une évaluation strictement scientifique.

Il a rappelé que le prix des médicaments est in fine au moins autant le fruit des négociations entre le CEPS et les laboratoires pharmaceutiques que des seuls avis scientifiques de la commission.

M. Gilbert Barbier, président , a souhaité que la coordination entre les différents acteurs du processus de mise sur le marché et de remboursement des médicaments - commission d'AMM, commission de la transparence, CEPS et ministre de la santé - soit améliorée, jugeant que la segmentation extrême des fonctions aboutit à la déresponsabilisation de tous.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , s'est interrogée, à cet égard, sur la possibilité de réunir, au sein d'une même instance, les compétences aujourd'hui confiées à la commission d'AMM et à la commission de la transparence.

M. Gilles Bouvenot a estimé que les experts scientifiques, qui composent la commission de la transparence, ne doivent pas avoir de préoccupation économique au moment où ils procèdent à une évaluation scientifique. Il leur revient d'informer les décideurs et les organismes payeurs sur les mérites des médicaments ; en revanche, il serait souhaitable qu'ils en tirent toutes les conséquences. Il s'est réjoui, en outre, de la séparation entre la commission d'AMM, chargée de l'évaluation en matière de sécurité sanitaire, et celle de la transparence, qui juge les critères de remboursement. La création de la HAS a permis de mieux identifier la distinction entre ces deux métiers.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a interrogé M. Gilles Bouvenot sur les conditions dans lesquelles la commission de la transparence a recours à des experts indépendants et sur les modalités d'évaluation de leur indépendance.

M. Gilles Bouvenot a rappelé que la commission de la transparence n'a pas pour mission de remettre en cause le rapport bénéfice-risque d'un médicament évalué par la commission d'AMM. En conséquence, les experts de la commission utilisent d'autres critères d'évaluation que ceux de l'AMM. Toutefois, la question de l'indépendance des experts de la transparence se pose dans les mêmes termes que celle des experts de l'AMM.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , s'est inquiétée de la prise en compte, par la commission de la transparence, des cas où une AMM a été délivrée par l'EMEA et où le représentant de l'Afssaps s'est montré réservé au moment des débats européens.

M. Gilles Bouvenot a indiqué que la commission n'est pas informée officiellement des débats qui ont eu lieu au sein de l'Agence européenne du médicament (EMEA) en matière d'AMM. La commission peut, en revanche, saisir le comité de coordination des études post-AMM, qui rassemble l'Afssaps, la Direction générale de la santé (DGS), la Direction de la sécurité sociale (DSS), la HAS et le CEPS, lorsqu'elle émet un doute sur un produit. Il s'agit de vérifier les effets du médicament en vie réelle.

Ces études post-AMM sont financées par les laboratoires pharmaceutiques, mais la commission de la transparence valide, via son groupe de travail sur l'intérêt de santé publique, le protocole d'étude présenté par le laboratoire, qui doit, en outre, avoir nommé un comité scientifique indépendant pour la rédaction du protocole et le suivi de l'étude. Depuis 1997, cent deux études de ce type ont été commandées par la commission, dont trente-trois en 2004 et trente en 2005.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé quelles sont les conditions pour mettre en place ce type d'études.

M. Gilles Bouvenot a rappelé que les études relatives aux risques du médicament sont gérées par l'Afssaps. Les études demandées par la commission de la transparence peuvent entraîner une réévaluation du dossier et une rétrogradation de l'ASMR, comme cela a été le cas en 2004 pour le Célébrex et le Vioxx. La commission vient également de rappeler les médicaments contre la maladie d'Alzheimer pour procéder à leur réévaluation.

Il a déploré que la littérature scientifique soit soumise à des effets de mode en matière de médicament et a estimé, à cet égard, que les experts chargés de conseiller les décideurs doivent faire preuve d'une grande prudence. Les décisions doivent en effet pouvoir être justifiées au niveau scientifique.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé si les travaux de la commission sont publics.

M. François Autain s'est étonné de la non-publication du rapport d'activité de la commission en 2004.

M. Gilles Bouvenot a indiqué que le rapport d'activité 2004 existe bien. Il a rappelé que, traditionnellement, les avis de la transparence sont destinés aux autorités publiques, en l'occurrence l'assurance maladie, la DGS, la DSS et le CEPS, et aux professionnels de santé. La rédaction des avis, très technique, n'est donc pas accessible à tous et jugée trop administrative par les médecins. Aussi bien a-t-on décidé, lors de la création de la HAS, de rédiger deux types d'avis pour mieux communiquer auprès des praticiens. Cette information sera diffusée par différents canaux, dont la visite médicale. En outre des fiches produits seront disponibles au mois de mars, concernant des produits sensibles récemment introduits sur le marché.

Concernant le recours à l'expertise, il a indiqué que la HAS dispose d'une expertise interne et fait parallèlement appel à des experts externes, qui ont une compétence clinique reconnue dans leur discipline et une compétence méthodologique. Les sociétés savantes sont consultées pour leur recrutement.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur, a estimé que le rôle des experts externes doit être valorisé statutairement dans le milieu hospitalo-universitaire et leur rémunération améliorée.

M. Gilles Bouvenot a reconnu qu'il est difficile de recruter des experts, compte tenu de la faible reconnaissance de leur travail et de leur niveau de rémunération. Il a considéré qu'à tout le moins, une expertise devrait être considérée comme équivalente à une publication scientifique pour l'avancement des médecins hospitalo-universitaires.

Il a rappelé que la gestion des conflits d'intérêt fait l'objet d'une attention particulière de la part de la commission de la transparence. Il a souligné que le président de la commission ne doit avoir aucun conflit d'intérêt, ce qui est son cas.

M. François Autain s'est interrogé sur la présence d'un membre des entreprises du médicament (Leem), à titre consultatif, au sein de la commission de la transparence. Il a également demandé à M. Gilles Bouvenot si les travaux de la commission sont rendus publics.

M. Gilles Bouvenot a rappelé que le décret en Conseil d'Etat régissant la commission de la transparence prévoit qu'un membre du Leem participe à ses travaux. Il a estimé que la présence du Leem constitue un avantage pour le bon fonctionnement de la commission : son représentant n'a pas de véritable influence sur les débats et il peut, de surcroît, servir d'intermédiaire entre la commission et les laboratoires. Il a fait valoir que le Leem a toujours tenu convenablement son rôle auprès de la commission de la transparence et n'a jamais rendu publics les débats auxquels son représentant participe.

Il a indiqué que si les avis de la commission sont publics, ce n'est aujourd'hui pas le cas des débats. Il a considéré à cet égard que le huis clos des débats protège les experts et leur permet de s'exprimer plus librement. Il a rappelé que les votes sont publiés, y compris nominativement lorsqu'un membre de la commission le souhaite.

M. François Autain a demandé si la commission de la transparence dispose systématiquement d'essais comparatifs entre le médicament dont elle étudie le dossier et les molécules identiques ou proches qui existent déjà sur le marché.

M. Gilles Bouvenot a déploré que ce ne soit pas généralement le cas et a indiqué que les experts utilisent alors des comparaisons indirectes, ce qui pose des problèmes méthodologiques délicats. La plupart du temps, cette situation résulte du fait que l'industrie pharmaceutique ne procède pas à ce type d'essais. Il a reconnu, cependant, que des essais comparatifs ne peuvent être menés lorsque deux molécules sont développées en même temps ou dans un intervalle très proche.

M. François Autain a demandé pour quelles raisons il n'existe pas en France de recueil des niveaux d'ASMR des médicaments, comme tel est le cas en Allemagne.

M. Gilles Bouvenot a convenu qu'il serait souhaitable de disposer d'un tel outil.

Rappelant que de nombreux médicaments sont chaque année mis sur le marché sans ASMR, M. François Autain s'est interrogé sur les conséquences d'une telle profusion de médicaments similaires sur les intolérances et les effets néfastes que développent les patients. Il s'est étonné, à cet égard, que de très nombreuses statines coexistent sur le marché français alors que, par exemple, seules deux ont été autorisées en Nouvelle-Zélande. Il a souhaité que l'observatoire de la prescription soit rétabli pour éviter le mésusage des médicaments.

M. Gilles Bouvenot a reconnu que ce débat scientifique n'a pas été résolu par la commission de la transparence, qui s'intéresse de près aux problèmes d'iatrogénie médicamenteuse. Il a rappelé que plusieurs scientifiques, comme Robert Temple à la FDA, considèrent que tous les médicaments ne sont pas identiques dans une classe thérapeutique et en conséquence certains sont mieux tolérés que d'autres en fonction du patient.

M. François Autain a estimé que le bénéfice que tirent certains patients d'un choix très large de médicaments ne doit pas faire oublier le risque encouru par les autres.

M. Gilles Bouvenot a considéré qu'un tel choix est extrêmement délicat à faire pour la commission de la transparence.

La mission d'information a ensuite procédé à l'audition de M. Philippe Foucras, président du collectif Formindep .

M. Philippe Foucras, médecin généraliste à Roubaix et enseignant à la faculté de médecine de Lille, a rappelé que le collectif Formindep a été créé il y a deux ans à son initiative pour promouvoir une formation médicale continue, indépendante des intérêts économiques des laboratoires pharmaceutiques et transparente. Il rassemble des médecins généralistes ou spécialistes et quelques patients. Ses actions sont de trois ordres. Tout d'abord, il s'agit de sensibiliser les professionnels de santé aux risques liés à la collusion d'intérêts entre laboratoires pharmaceutiques et organismes de formation médicale. A cette fin, le collectif classe, à partir d'une grille d'évaluation spécifique et en fonction de leur degré d'indépendance et de transparence, les différents organismes de formation ou vecteurs d'informations.

En outre, le collectif Formindep interpelle les autorités de santé de façon permanente sur l'indépendance des revues médicales et des formations délivrées, notamment dans le cadre de la formation initiale à l'université.

Enfin, l'action du collectif est également tournée vers les patients, sur le fondement de l'article 26 de la loi du 4 mars 2002 relative aux droits des malades et à la qualité du système de soins (article L. 4113-13 du code de la santé publique), qui affirme la transparence de l'information délivrée au public. Cette même loi rend obligatoire la formation médicale continue et renforce son caractère déontologique. Le collectif Formindep, à partir de la grille de classification, recommande des organismes ou revues qui ont pleinement intégré dans leur pratique l'indépendance par rapport aux industries pharmaceutiques telles que la revue « Prescrire » ou la Société de formation thérapeutique du généraliste (SFTG).

M. Philippe Foucras a insisté sur l'importance de l'indépendance vis-à-vis des industries pharmaceutiques pour apprécier la fiabilité, l'objectivité et la qualité des informations transmises. L'exemple du Vioxx le démontre : malgré l'existence d'alertes sur les risques du médicament, le Vioxx a continué à être prescrit sous pression du laboratoire, qui a émis des informations contradictoires pour maintenir sa part de marché. Ce manque d'indépendance est également visible au niveau des financements : 98 % de la formation médicale continue sont financés par les industries pharmaceutiques. La seule exception concerne les formations financées par l'assurance maladie, qui n'ont duré malheureusement que trois ans et n'ont profité qu'à quelque 15.000 praticiens, soit une part mineure à comparer aux 180.000 prescripteurs recensés en France.

M. François Autain n'ayant jamais perçu de critiques des praticiens sur le manque d'indépendance des formations financées par les laboratoires pharmaceutiques, a souhaité nuancer l'idée selon laquelle toute formation financée par un laboratoire ne serait pas objective.

M. Gilbert Barbier, président , a convenu qu'il fallait en effet être prudent et ne pas rentrer dans une logique de soupçon systématique.

M. Philippe Foucras a précisé que les médecins sont également soumis à l'influence des laboratoires à l'hôpital dès leur formation initiale, via les fiches posologiques qui sont largement diffusées ou via la présélection des médicaments par la pharmacie de l'hôpital, qui connaît des pressions commerciales fortes. L'objectif du collectif Formindep est de faire progresser les praticiens vers une prise de conscience de cette influence.

M. Gilbert Barbier, président , a objecté qu'il lui semble que les pharmacies hospitalières ont accru leur vigilance et veillent à sélectionner les meilleures molécules et à moindre coût.

M. Philippe Foucras a reconnu les progrès réalisés, tout en indiquant néanmoins que des problèmes subsistent et que les pressions commerciales restent fortes.

M. François Autain a souligné que la force de frappe financière des laboratoires - 4 milliards d'euro - est en effet sans commune mesure avec celle de la Haute Autorité de santé (HAS) - 14 millions d'euros. Considérant cette disproportion des moyens, il s'est interrogé sur la capacité de la HAS à faire prévaloir une information indépendante et transparente pour l'ensemble des médicaments.

M. Philippe Foucras a fait valoir que le manque de moyens financiers des pouvoirs publics et l'absence de réflexion éthique constituent deux obstacles majeurs à l'émergence d'une formation médicale transparente et indépendante. Le pragmatisme financier continue à prévaloir sur les préoccupations éthiques. Des études américaines mettent en évidence le lien entre l'augmentation des prescriptions d'un médicament et le voyage d'étude destiné aux prescripteurs et organisé par le laboratoire qui le commercialise.

M. François Autain a demandé si de telles études existent en France.

M. Philippe Foucras a souhaité que ce soit le cas rapidement pour accélérer la prise de conscience par les praticiens de l'influence à laquelle ils sont soumis, notamment lors des visites médicales de laboratoires qui sont de véritables moyens de promotion et de publicité. Il a appelé de ses voeux la création d'une charte et d'un organisme public indépendant qui labelliserait chaque information diffusée, en indiquant s'il s'agit d'une publicité ou d'une information objective.

Il a en outre invité les praticiens à lire régulièrement « Prescrire », revue objective d'après les critères du collectif Formindep, qui apporte environ huit heures de lecture mensuelle et vingt heures de formation grâce aux tests de connaissances de la revue.

M. François Autain a suggéré que les autorités sanitaires créent un autre journal, rappelant que « Prescrire » a été lancée à l'époque avec le soutien des pouvoirs publics. Il s'est ensuite demandé dans quelle mesure le dialogue instauré par les 700 délégués de l'assurance maladie avec les médecins pour réduire les prescriptions peut porter ses fruits et constituer un bon complément à l'apport de l'Afssaps.

M. Philippe Foucras a appelé que dans le cadre de cette action, l'objectif de l'assurance maladie est de réduire les dépenses de prescriptions, ce qui peut être différent de l'objectif du juste soin et du maintien d'un système solidaire qui garantit un soin de qualité pour tous. Il s'est inquiété que la préoccupation économique devienne prégnante au détriment de l'objectif du juste soin.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé comment les patients peuvent être associés à la promotion d'une information médicale indépendante.

M. Philippe Foucras a indiqué que le respect de l'article 26 de la loi n° 2002-303 du 4 mars 2002 relative aux droits des malades et à la qualité des soins est primordial, car il donne au patient la possibilité de choisir son médecin en fonction de la qualité de sa formation.

M. François Autain a invoqué le respect de l'autorité médicale, acceptant mal l'idée que le patient puisse juger en toute connaissance de cause de la qualité de la formation de son médecin. En revanche, il a évoqué la responsabilité des patients et des laboratoires dans la consommation excessive de médicaments, le nombre de médicaments mis sur le marché et dénués d'efficacité thérapeutique prouvée étant croissant. Pour contrer la pression forte à la prescription que peut ressentir le médecin de la part du patient, il a suggéré la mise en place du système néo-zélandais de « l'ordonnance verte », qui permet des prescriptions non médicamenteuses telles qu'un régime alimentaire ou la pratique recommandée d'un sport.

M. Philippe Foucras a convenu que les patients ont un rôle incitatif non négligeable dont le médecin doit également prendre conscience.

M. Gilbert Barbier, président , s'est à cet égard interrogé sur le rôle des médias dans cette influence croissante du patient, qui, accédant à des connaissances médicales démocratisées, a tendance à s'autoprescrire des médicaments.

M. Philippe Foucras s'est dit favorable au développement des campagnes médiatiques de santé publique telles que celles menées contre la prescription automatique d'antibiotiques. Elles doivent accompagner un changement culturel dans la pratique médicale, au profit de consultations davantage centrées sur l'écoute personnalisée que sur la prescription.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , s'est montrée étonnée de la sévérité du jugement porté sur les médecins.

M. Philippe Foucras a précisé qu'il s'agit de prendre en compte les influences qui peuvent éloigner de la bonne pratique médicale, y compris pour les médecins de bonne volonté.

Enfin la mission d'information a procédé à l'audition de M. Philippe Pignarre, ancien cadre dirigeant de l'industrie pharmaceutique, auteur du livre « Le grand secret de l'industrie pharmaceutique ».

Après avoir indiqué qu'il a travaillé pendant dix-sept ans dans plusieurs entreprises pharmaceutiques, M. Philippe Pignarre a souligné, d'une façon générale, que les modalités de mise sur le marché des médicaments dépendent étroitement des conditions dans lesquelles la recherche est conduite. Il a estimé que le modèle de connaissance scientifique apparu à la fin de la Seconde Guerre mondiale, à la faveur de la découverte des antibiotiques, connaît aujourd'hui une crise profonde : les essais cliniques traditionnels, généralement conduits sur une durée d'un à deux ans, ne sont plus adaptés aux médicaments actuels. Pour les antibiotiques, il était possible de tirer très rapidement les enseignements d'une comparaison de l'efficacité d'un placebo et d'une substance active, sur des échantillons de population avec un effectif restreint. Cette approche n'est, en revanche, plus adaptée, dès lors qu'elle est appliquée à des médicaments que les patients sont amenés à prendre pendant des durées très longues pouvant aller jusqu'à 20, 30 ou 40 ans.

M. Philippe Pignarre a mis en avant les effets indésirables apparus longtemps après leur commercialisation des traitements hormonaux contre la ménopause ou des médicaments contre l'hypertension. Dès la mise sur le marché des premiers neuroleptiques, en 1952, il était impossible en réalité de savoir précisément quelles seraient les conséquences à long terme pour les patients de la prise répétée de ces substances actives. Il s'est inquiété de l'absence de solution envisageable susceptible de remédier à cette crise profonde de notre modèle de connaissance plaçant l'industrie pharmaceutique face à un dilemme redoutable : il faudrait que les scientifiques disposent de plus en plus de temps pour étudier les nouvelles molécules, alors même que la durée limitée des brevets conduit précisément à raccourcir au maximum les délais dont ils disposent.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a souligné qu'il convient de distinguer l'approche de Gaston Bachelard, fondée sur l'idée selon laquelle la science progresse si l'opinion publique ne sait rien, de celle développée par Ernst Jung, reposant sur la prise en compte et la modélisation des dysfonctionnements.

Après avoir rappelé que les médicaments agissent le plus souvent sur les symptômes des pathologies et non sur leurs causes, M. Philippe Pignarre a estimé, d'une part, que la pharmacovigilance n'est pas assez développée en France, d'autre part, que trop de molécules mises sur le marché dans notre pays présentent un service médical insuffisant. Il a jugé que les autorités sanitaires françaises devraient mieux cibler les priorités en matière d'autorisation de mise sur le marché, comme le fait la Food and Drug administration : aux Etats-Unis, les projets innovants, qui représentent 14 % des dossiers, font l'objet d'un examen particulier, tandis que l'immense majorité des autres nouvelles molécules est examinée avec une exigence plus grande et des délais plus longs. Il a précisé qu'un durcissement sélectif des exigences des autorités sanitaires françaises devrait précisément permettre d'orienter les entreprises pharmaceutiques dans leurs choix de recherche.

M. Gilbert Barbier, président , a souhaité connaître l'opinion de M. Philippe Pignarre sur le travail réalisé par l'Afssaps.

M. Philippe Pignarre a estimé que le renouvellement des AMM tous les cinq ans devrait être l'occasion d'un réexamen beaucoup plus poussé des performances des médicaments.

M. François Autain a considéré qu'en réalité ce travail de fond n'est pas fait et se limite en pratique à des formalités administratives.

M. Philippe Pignarre a estimé qu'il conviendrait de placer le dispositif français de pharmacovigilance au coeur des préoccupations des médecins. Le système des déclarations, en particulier, n'est pas totalement fiable : dans le cas du Vioxx, les remontées d'informations sont venues des Etats-Unis mais pas des systèmes européens de pharmacovigilance. Il a considéré également qu'au-delà des essais cliniques traditionnels, il convient de réaliser des études sur des cohortes d'individus pendant une longue période.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a souhaité connaître l'opinion de M. Philippe Pignarre sur la publicité directe en matière de médicaments et ses conséquences, dans les pays où elle est autorisée, sur les prescriptions et les consommations de médicaments.

Après avoir souligné le caractère très spécifique du marché du médicament où la personne qui choisit les substances actives n'est pas celle qui les paie, ni d'ailleurs celle qui les consomme, M. Philippe Pignarre a considéré qu'il faut absolument éviter de renforcer les pouvoirs déjà considérables de l'offreur, c'est-à-dire de l'industrie pharmaceutique. Sur ce point, l'exemple des Etats-Unis apparaît d'autant plus négatif que la publicité directe représente désormais une manne financière telle, pour la presse, qu'elle ne pourrait plus s'en passer.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , s'est demandé, d'une part, si la publicité directe en matière de médicament n'existe pas déjà de facto en France par le canal d'internet, d'autre part, comment maîtriser le développement de la vente « en ligne » de médicaments, ainsi que les contrefaçons qui peuvent s'avérer dangereuses pour la santé.

M. Philippe Pignarre a relativisé ce type d'inquiétude, car les informations sur les médicaments diffusées sur internet proviennent essentiellement d'associations de patients ou de forums de discussions. Les laboratoires, en revanche, ont adopté une attitude particulièrement prudente, en évitant toute publicité directe, afin d'éviter d'éventuelles poursuites judiciaires. Qui plus est, dans un pays comme la France, où la grande majorité des médicaments est remboursée par la sécurité sociale, les patients n'ont financièrement aucun intérêt à acheter des médicaments en ligne.

M. Philippe Pignarre a précisé que la population a une large gamme de molécules à sa disposition, en raison du caractère très généreux de l'octroi des AMM dans notre pays, ce qui contribue par là même à limiter le risque de voir nos concitoyens s'approvisionner en médicaments à l'étranger.

La politique des pouvoirs publics en matière d'AMM n'est d'ailleurs pas exempte d'incohérence. La baisse des prix prévue dans le temps pour les nouveaux médicaments anti-inflammatoires, qui avait été annoncée par M. Jean-François Mattei, alors ministre de la santé, n'est finalement jamais intervenue. Il a aussi qualifié de mystérieuses les conditions dans lesquelles un médicament produit par une firme étrangère ne disposant pas elle-même de centre de recherche, a pu obtenir une AMM en France, alors que son coût est très élevé, plus de 1.000 euros la boîte, et que son dossier ne comportait aucune étude sérieuse. Il a estimé par ailleurs que plus une AMM concerne une substance active touchant une pathologie grave, plus le dossier a tendance à être bâclé, ne serait-ce que pour des raisons compassionnelles visant à soulager la douleur des patients.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , s'est interrogée sur l'opportunité de supprimer l'interdiction faite aux médias de diffuser de la publicité indirecte sur les médicaments, par le biais d'articles sur les nouveaux produits. Elle a souhaité connaître l'opinion de M. Philippe Pignarre sur la presse médicale, dans laquelle la publicité directe ou indirecte, sous la forme d'articles écrits par des « leaders d'opinion » liés aux laboratoires, est largement présente.

M. Philippe Pignarre a souligné que la presse médicale n'est pas en vente libre, mais adressée directement aux médecins, et que l'on peut même au demeurant se demander si on peut employer le mode de « presse » pour la qualifier. Il est exact, en revanche, que l'industrie pharmaceutique dispose d'une grande influence sur la presse aux Etats-Unis, au point même qu'il est devenu impossible, pour un journal aussi prestigieux que le New England Journal of Medecine, de publier l'avis d'un expert indépendant. En France, la presse médicale spécialisée est totalement dépendante des grands laboratoires, mais la grande presse doit conserver une totale liberté de publication sur les médicaments, en particulier, et l'industrie pharmaceutique, en général.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a observé que l'industrie pharmaceutique dispose aussi d'autres vecteurs pour diffuser des informations aux professionnels de santé, notamment la visite médicale et la formation médicale continue. Elle s'est demandé si les informations délivrées ainsi peuvent être considérées comme fiables, y compris pour ce qui concerne les éventuels effets indésirables des médicaments.

Elle s'est également interrogée sur la manière dont on pourrait améliorer l'information des médecins, s'il conviendrait d'instaurer une visite médicale et une formation médicale continue « publiques », et à quelle(s) instance(s) celles-ci pourraient alors être confiées.

M. Philippe Pignarre a indiqué que le métier de visiteur médical a beaucoup changé au cours des trente dernières années, au point que l'impératif commercial prime désormais totalement dans le mode de calcul de leur rémunération : alors qu'auparavant les primes de rendement ne représentaient que 10 % des salaires, il n'est pas rare aujourd'hui que les professionnels du secteur aient un salaire fixe limité au niveau du salaire minimum interprofessionnel de croissance (Smic). D'où certaines dérives commerciales, dont les visiteurs médicaux sont d'ailleurs les premiers à s'émouvoir, et qui se traduisent notamment par l'organisation régulière de séminaires destinés à leur permettre de déjouer les questions embarrassantes du corps médical.

M. Gilbert Barbier, président , a souligné que les objectifs commerciaux des visiteurs médicaux sont sûrement d'autant plus difficiles à atteindre que près d'un tiers des médecins refusent de les recevoir.

M. Philippe Pignarre s'est prononcé en faveur de la création, par la mutualité française, d'un réseau de visiteurs médicaux indépendants qui bénéficieraient ainsi dans leur travail, tout à la fois de son statut et de la confiance dont est crédité cet organisme. Il a observé par ailleurs que l'expérience démontre que les médicaments les moins chers sur le marché sont souvent les plus efficaces, et les plus anciens.

M. François Autain s'est inquiété du manque d'indépendance de la commission d'AMM, dont tous les membres, à la seule exception de ceux nommés par l'Académie nationale de médecine, se trouvent en situation de conflit d'intérêts par rapport à l'industrie pharmaceutique.

M. Philippe Pignarre a estimé que l'idée d'une stricte indépendance des experts est de moins en moins souvent avancée, car il s'agit d'une utopie. Les grands laboratoires s'efforcent de repérer très tôt les jeunes chercheurs prometteurs. Ainsi, il n'existe tout simplement quasiment pas d'experts indépendants disponibles. A l'inverse, certains chercheurs cumulent parfois des fonctions de consultant pour le compte de plusieurs laboratoires. Il a précisé que ce type de collaboration est rétribué entre 40.000 et 100.000, voire 150.000 euros par an.

M. Gilbert Barbier, président , a observé que les réunions de la commission d'AMM ne sont pas publiques.

M. Philippe Pignarre a considéré que si les liens existants entre les chercheurs et les laboratoires constituent une réalité que l'on peut qu'accepter, les débats de la commission d'AMM devraient être ouverts au public et l'ensemble des acteurs du système de santé représentés, notamment les patients et les organismes payeurs.

M. François Autain s'est interrogé sur les expériences étrangères conduites dans ce domaine.

M. Philippe Pignarre a indiqué que la FDA américaine a décidé, à titre exceptionnel, de se réunir publiquement, pour l'examen du dossier d'AMM des médicaments de la famille des Coxx 2. Cette réunion a suscité un vif intérêt et le public présent à cette occasion était nombreux.

Audition de M. Bernard LEMOINE, vice-président délégué,
Mme Catherine LASSALE, directeur des affaires scientifiques, pharmaceutiques et médicales, M. Yves JUILLET, conseiller du président, du Leem (Les entreprises du médicament)
et de M. Lionel BENAICHE, vice-président du Tribunal de Grande Instance de Nanterre
(mardi 7 février 2006)

Au cours d'une première séance tenue dans la matinée du mardi 7 février 2006 , sous la présidence de M. Gilbert Barbier, président , la mission d'information a d'abord procédé à l' audition de M. Bernard Lemoine, vice-président délégué, Mme Catherine Lassale, directeur des affaires scientifiques, pharmaceutiques et médicales et M. Yves Juillet, conseiller du président du Leem (Les entreprises du médicament).

M. Bernard Lemoine, vice-président délégué du Leem , a précisé que le Leem est une structure qui regroupe trois cents laboratoires pharmaceutiques opérant en France, soit 99 % des industriels concernés. Ce secteur réalise un chiffre d'affaires cumulé de 22 milliards d'euros et emploie 100.000 personnes. L'ensemble des dépenses de médicaments réalisées par les entreprises françaises s'élève à 40 milliards : ce chiffre regroupe à la fois le chiffre d'affaires des industriels mais également celui de la distribution et de la vente des produits (intervention des grossistes répartiteurs et des pharmaciens d'officine). Le régime obligatoire d'assurance maladie et les assureurs complémentaires prennent en charge les deux tiers de cette dépense. Il a rappelé que le prix des médicaments est fixé par une convention signée entre les laboratoires pharmaceutiques et les pouvoirs publics, représentés par le comité économique des produits de santé (CEPS).

M. Bernard Lemoine a observé que notre société, dans son ensemble, manifeste une attitude paradoxale vis-à-vis des médicaments, attitude faite à la fois de méfiance et d'attente dans les progrès scientifiques.

Cette situation appelle la conduite d'une réflexion, dont l'urgence a été renforcée par des crises sanitaires récentes, sur l'évaluation de la balance bénéfice-risque des médicaments, sur l'indépendance des experts et sur l'efficacité des essais cliniques.

Le Leem participe à cette réflexion en tant que représentant de l'industrie. Il dispose à cet effet de prérogatives institutionnelles, dont ne sont pas dotés ses homologues européens, en siégeant au sein d'instances officielles.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , s'est interrogée sur les conséquences de la crise du Vioxx et sur la perte de confiance du grand public non seulement à l'égard de l'industrie pharmaceutique, mais encore des autorités publiques de tutelle qui en découlent.

M. Bernard Lemoine a indiqué que l'industrie pharmaceutique dans son ensemble a tenté de répondre aux attentes du public en matière d'information et de transparence. Plusieurs initiatives sont en cours, certaines classiques sous forme de colloques organisés pour analyser la notion de balance bénéfice-risque des médicaments, d'autres plus innovantes, comme la publication sur Internet des résultats des essais cliniques menés par les laboratoires pharmaceutiques.

La crise du Vioxx a fait apparaître la nécessité d'apprécier la vie des médicaments en aval de l'autorisation de mise sur le marché, au travers des essais cliniques plus élaborés mais également, et telle est la grande nouveauté de ces dernières années, après leur commercialisation avec le développement des études post-AMM.

M. Yves Juillet, conseiller du président du Leem, a confirmé que les informations relatives aux essais en cours sont disponibles sur un site internet. Elles sont rendues publiques vingt et un jours après l'inclusion d'un premier malade dans les essais cliniques. Par ailleurs, pour les produits ayant reçu une autorisation de mise sur le marché, les résultats définitifs sont mis en ligne un an après la conclusion des essais.

M. Bernard Lemoine a jugé que cette publication est une étape importante pour une meilleure information du public. Elle permet de favoriser le débat autour de la notion de bénéfice-risque.

Il a considéré qu'un médicament doit être évalué en prenant en compte les besoins du champ thérapeutique, mais également au regard du principe de précaution. L'évolution de l'opinion publique doit se traduire par un débat sociétal sur la place du médicament qui dépasse le seul cénacle des professionnels de santé.

Cette exigence de transparence doit également s'étendre à la question de l'indépendance des experts, aux débats précédant les autorisations de mise sur le marché et au suivi post-AMM.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a souligné la contradiction qui existe entre les préoccupations de la population en matière de sécurité sanitaire et son attente en matière de nouvelles thérapeutiques. Elle s'est interrogée sur la validité du modèle de connaissance qui régit la recherche pharmaceutique et a voulu savoir si l'apparition de produits à prescription longue a modifié les règles de surveillance des patients. Par ailleurs, elle s'est souciée de la survenance de risques médicamenteux à l'occasion d'un élargissement de la prescription d'un médicament au-delà des recommandations de l'AMM.

M. Yves Juillet a précisé que l'apparition des prescriptions applicables sur plusieurs années est prise en compte par les laboratoires pharmaceutiques et les autorités sanitaires. Deux réponses ont été apportées à cette situation : d'une part, l'accroissement des populations participant aux essais cliniques, d'autre part, le développement des études post-AMM. Afin de suivre un médicament tout au long de sa vie, les laboratoires ont également développé des plans de gestion de risques qui rassemblent toutes les procédures de contrôle.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , s'est interrogée sur l'opportunité d'allonger la durée des essais cliniques de certains médicaments afin de renforcer la sécurité des futurs patients. Elle a voulu savoir si les produits de santé faisant l'objet de prescriptions longues font systématiquement l'objet d'études de suivi.

M. François Autain a voulu savoir si l'allongement des essais cliniques menés pour le développement de médicaments innovants permet d'éliminer les effets indésirables.

Mme Catherine Lassale, directeur des affaires scientifiques, pharmaceutiques et médicales du Leem, a indiqué que les plans de développement établis par les laboratoires pharmaceutiques sont validés sous l'autorité des agences sanitaires. Les exigences exprimées par les autorités varient selon les médicaments visés. Par exemple, le recours à des essais comparatifs ne sera pas possible pour un médicament orphelin ou un médicament innovant, et dans ces cas il faut avoir recours à des essais versus placebo. En revanche, lorsque plusieurs produits sont disponibles sur le marché, le recours à des tests comparatifs prend alors une place prépondérante.

Ces règles, et le modèle de connaissance qui les régit, seront amenées à évoluer avec l'apparition des médicaments préventifs et l'identification des biomarqueurs permettant une meilleure évaluation des effets d'un produit de santé.

M. François Autain a fait remarquer que cette recherche est encore balbutiante.

Mme Catherine Lassale a reconnu que la complexité du vivant est telle que ces recherches avancent moins vite que ne le souhaitent les chercheurs. La France occupe une place importante dans le domaine de la recherche biomédicale et le Leem contribue à la mise en oeuvre d'une plate-forme de recherche européenne consacrée à ces thèmes.

M. Gilbert Barbier, président, s'est interrogé sur la finalité des études post AMM et sur le recours fait à ces études à l'occasion du dépôt de demandes de modification d'une autorisation de mise sur le marché, notamment en cas d'extension de la prescription médicamenteuse.

M. Bernard Lemoine a précisé que les études post-AMM ont pour vocation d'étudier en vie réelle les populations auxquelles s'adresse un médicament. Le recours à ce genre d'étude se systématise depuis cinq ans.

Il a souligné la propension des médecins à élargir parfois la prescription d'un médicament au-delà des populations de patients auxquelles ils sont prioritairement dédiés. Cette pratique peut se traduire par une prescription à une population plus large que celle initialement visée par le médicament concerné.

M. Gilbert Barbier, président, a fait valoir que la prescription d'antibiotiques illustre cette situation.

M. Bernard Lemoine a observé que cette tendance est vérifiable dans les autres grands pays européens et qu'elle n'entraîne pas d'effets indésirables particuliers. Il a souligné que les dépenses de médicaments pris en charge par l'assurance maladie croissent au même rythme en France, en Italie ou en Allemagne.

Faisant état du rapport de la commission « Santé » de la Chambre des communes britannique, intitulé « The influence of the pharmaceutical industry », qui souligne la part prépondérante du marketing dans l'industrie pharmaceutique, Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a interrogé les représentants du Leem sur le montant des dépenses consacrées chaque année à la promotion par les laboratoires et la part de la visite médicale dans ces dépenses. Elle a demandé combien de visiteurs médicaux sont actuellement en exercice en France, comparativement à la Grande-Bretagne, aux Etats-Unis et à l'Allemagne.

M. Bernard Lemoine a indiqué que les dépenses de promotion représentent 12 % à 13 % du chiffre d'affaires des laboratoires, soit proche des sommes consacrées à la recherche et au développement. 80 % des dépenses de promotion sont dévolues à la visite médicale, dont le but est de diffuser une information sur les produits conduisant naturellement les médecins à les prescrire.

Il a déploré l'insuffisance de la formation médicale continue en France et a estimé que peu de progrès ont été réalisés dans ce domaine ces dix dernières années.

M. Gilbert Barbier, président , s'est interrogé sur les raisons du retard français en matière de formation médicale continue.

M. Bernard Lemoine a estimé que la volonté politique n'est pas à la hauteur des enjeux, ce qui explique que les décrets relatifs à la réforme de la formation médicale continue ne sont pas encore publiés.

Il a indiqué que la France se situe dans la moyenne européenne pour le rapport entre le nombre de visiteurs médicaux et le nombre de praticiens.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé quelle part du salaire des visiteurs médicaux varie en fonction de leurs résultats.

M. Bernard Lemoine a indiqué que 25 % de leur rémunération dépendent de la réalisation des objectifs, qui ne sont pas essentiellement fondés sur des critères de vente de médicaments. Il a fait valoir que de nombreux laboratoires disposent en leur sein d'une structure de contrôle de la déontologie de la visite médicale et que certains visiteurs médicaux sont licenciés lorsqu'il apparaît que l'information diffusée aux médecins est inexacte ou incomplète.

M. Gilbert Barbier, président , s'est interrogé sur le nombre élevé de visiteurs médicaux en France. Il a demandé si certains laboratoires font appel à des prestataires extérieurs pour la visite médicale tout en affichant un équilibre entre les dépenses de marketing et celles de recherche et développement.

M. Bernard Lemoine a indiqué que, sur 24.000 visiteurs médicaux en activité en France, 4.000 seulement sont employés par des sociétés prestataires de services.

M. Yves Juillet a précisé que ce nombre décroît progressivement, les laboratoires choisissant de plus en plus souvent d'intégrer leurs prestataires extérieurs aux équipes commerciales.

Il a estimé par ailleurs que la surconsommation médicamenteuse s'explique, en France, par une médicalisation globale de la société qui favorise la consultation des professionnels de santé, entraînant automatiquement un accroissement des prescriptions.

M. Bernard Lemoine a fait valoir que le champ très large des produits remboursés par l'assurance maladie malgré les récentes vagues de déremboursement, joue également un rôle majeur dans la consommation de médicaments par les Français. La consommation de médicaments est moins importante en Grande-Bretagne, en Allemagne et en Italie, mais l'espérance de vie y est inférieure en moyenne d'un an et demi pour les femmes et de neuf mois pour les hommes. En Italie, par exemple, certaines opérations, comme celles de la cataracte ou la pose de prothèse, nécessitent un délai d'attente de plusieurs mois, tandis que le traitement du cancer du sein ne bénéficie pas des technologies les plus récentes en raison de leur coût.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a demandé pour quelles raisons la remise d'échantillons aux médecins est autorisée dans les départements et les territoires d'outre-mer, alors que la charte de la visite médicale la déconseille strictement en métropole.

M. Bernard Lemoine s'est étonné de l'existence d'une telle dérogation au droit commun.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé quelle est la proportion de médecins qui refusent de recevoir des visiteurs médicaux.

M. Bernard Lemoine a indiqué qu'environ un tiers des médecins sont dans cette situation et que cette proportion reste stable. Il a estimé qu'il serait intéressant compte tenu du déficit d'information médicale de ces médecins d'apprécier les caractéristiques et l'efficacité de leurs prescriptions.

M. Yves Juillet a considéré que les médecins français sont plus enclins à prescrire des médicaments nouveaux que leurs voisins européens, ce qui contribue à la qualité des traitements dans notre pays.

M. Gilbert Barbier, président , a interrogé les représentants du Leem sur les moyens dont disposent les laboratoires pour contrôler l'activité de leurs visiteurs médicaux.

M. Bernard Lemoine a rappelé que la charte constitue un outil efficace pour encadrer la visite médicale. Il s'agit d'un effort qualitatif considérable souhaité par les laboratoires, tant sur le contenu des visites et leur fréquence que sur les argumentaires utilisés et leur perception par les médecins. Il a estimé que la certification de la visite médicale par la Haute Autorité de santé (HAS) sera déterminante dans les mois à venir, même si d'autres éléments de la qualité de la prescription, qui ne sont pas du ressort des laboratoires, demeurent problématiques, notamment la relation des médecins et des pharmaciens avec l'assurance maladie. Il a considéré, à cet égard, que le rôle des pharmaciens doit être mieux reconnu au niveau de la prescription des médicaments. Il a fait valoir qu'il serait anormal que les médecins obtiennent les revalorisations d'honoraires qu'ils demandent, alors qu'ils n'ont pas respecté les objectifs d'économies qui leur ont été assignés par la réforme de l'assurance maladie, objectifs que l'industrie pharmaceutique a elle-même satisfaits. Il a souhaité que les accords entre l'Union nationale des caisses d'assurance maladie (Uncam) et les médecins soient mieux respectés et que la promotion des génériques par les pharmaciens soit accélérée.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a demandé si l'amélioration de la sécurité des patients réside essentiellement dans le développement des études post-AMM et s'il revient aux laboratoires pharmaceutiques de les conduire et de les financer.

M. François Autain a demandé combien d'études de ce type sont en cours ou terminées et quand seront publiés les résultats de l'étude Cadeus (étude post-AMM consacrée aux Cox-2 et aux anti-inflammatoires classiques entamée après la crise du Vioxx).

Mme Catherine Lassale a estimé que la sécurité des patients ne dépend pas uniquement des études post-AMM. Les progrès majeurs proviennent de la recherche et des études pré-AMM, même si les panels utilisés dans ce cadre sont plus artificiels. Plusieurs types d'études permettent de suivre le médicament en vie réelle : l'étude des prescriptions, l'extension des études d'AMM à d'autres types de patients comme les enfants et les personnes âgées, les études comparatives et les études pharmaco-épidémiologiques sur des cohortes de malades. Elle a regretté le retard de la France dans ce dernier type d'études, en raison de l'absence de bases de données nécessaires pour constituer les cohortes. Elle a rappelé que les études post-AMM sont demandées par la commission de la transparence et suivies par un conseil scientifique indépendant du laboratoire. Elle a reconnu que le financement de ces études entre l'Etat et l'industrie pharmaceutique est plus équilibré dans d'autres pays. Une centaine d'études ont été demandées dont une quarantaine sont en cours. Elle a considéré que le retard pris dans la publication des résultats de l'étude Cadeus prouve que la recherche publique ne constitue pas une garantie de rapidité par rapport aux laboratoires.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a interrogé les représentants du Leem sur le débat récurrent relatif à l'indépendance des experts par rapport à l'industrie pharmaceutique. Elle a demandé pour quel type de mission les laboratoires font le plus souvent appel à des praticiens hospitaliers ou à des chercheurs travaillant dans des structures publiques. Elle a également souhaité savoir si les laboratoires ont recours à des outils de gestion des conflits d'intérêts des experts indépendants et comment la rémunération de ces experts est calculée.

M. Bernard Lemoine a estimé que l'indépendance totale d'un expert est le gage de son incompétence.

Mme Catherine Lassale a précisé que les meilleurs professionnels sont toujours amenés à travailler avec l'industrie. Elle a estimé que ces conflits d'intérêts doivent en revanche être connus et gérés de manière transparente, domaine où l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments (EMEA) et l'Afssaps sont très en avance sur les autres agences nationales. Elle a rappelé que, si l'avis des experts est essentiel, la décision d'AMM est prise in fine par le directeur de l'agence en lien avec les experts internes.

Elle a indiqué ne pas disposer d'informations sur le niveau de rémunération des experts.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé si les experts sont recrutés également en fonction de leur école de pensée.

Mme Catherine Lassale a estimé que la qualité de l'expertise nécessite l'apport des différentes écoles de pensée et que ce principe est bien respecté dans les groupes de travail de l'Afssaps.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé si l'éparpillement de l'expertise entre la commission de la transparence et l'Afssaps nuit à l'évaluation des médicaments.

Mme Catherine Lassale a fait valoir que les laboratoires tiennent essentiellement à ce que la décision d'AMM ne soit pas remise en cause par les autres instances et que, pour le reste, ils sont indifférents aux questions organisationnelles.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a demandé s'il est possible que les experts donnent un avis négatif à une AMM et que celle-ci soit malgré tout accordée par le directeur de l'agence.

Mme Catherine Lassale a indiqué ne pas avoir connaissance de tels cas. Elle a considéré que la publicité des débats de l'Afssaps évitera, s'il en est besoin, ce type de situations.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a interrogé les représentants du Leem sur l'estimation réalisée par les centres régionaux de pharmacovigilance faisant état d'un bilan annuel de 10.000 à 18.000 victimes imputables aux effets secondaires des médicaments.

M. Bernard Lemoine a estimé que le système français de pharmacovigilance est exemplaire et a rappelé qu'il sert régulièrement de modèle, notamment aux derniers pays entrants dans l'Union européenne.

M. Yves Juillet a rappelé que le système français repose sur la déclaration spontanée des médecins suivie, en cas de besoin, d'une enquête du centre régional de pharmacovigilance. En fonction des résultats de cette enquête, un rapport est transmis à la commission nationale de pharmacovigilance, qui peut décider de modifier l'information sur le médicament, de préciser les contre-indications, voire de retirer l'AMM.

Il a indiqué que 60 % des effets indésirables sont liés à un mésusage des médicaments par les patients eux-mêmes et à des réactions allergiques. 80 % de ces effets sont signalés directement aux laboratoires par les délégués médicaux, ce qui constitue une fonction essentielle de la visite médicale. En outre, un tiers des médecins choisissent d'appeler directement le laboratoire concerné sans passer par le centre de pharmacovigilance dont ils dépendent. Il a rappelé, à cet égard, que les laboratoires pharmaceutiques doivent obligatoirement disposer d'un département de pharmacovigilance.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé si le contournement de la procédure officielle par les médecins est lié à la complexité de la notification des effets indésirables aux centres régionaux.

M. Yves Juillet a considéré qu'il s'agit plutôt d'une réaction de défiance des médecins qui ne veulent pas être accusés d'une mauvaise prescription. Il a rappelé que les fiches de notification utilisées par les laboratoires sont identiques à celles des centres.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé si le développement des génériques a accentué l'automédication et le mésusage des médicaments.

M. Yves Juillet a déclaré ne pas disposer d'études sur cette question.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé en quoi la directive 2004/24/CE et le règlement 726/2004 du 31 mars 2004 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain sont de nature à améliorer l'examen et le suivi de l'AMM des médicaments en France et en Europe.

Mme Catherine Lassale a souhaité une mise en place rapide de cette législation qui permettra une révision quinquennale des AMM, une évaluation permanente du rapport bénéfice/risque et le développement de la procédure de dépôt centralisé des AMM auprès de l'Agence européenne du médicament (EMEA).

M. François Autain a voulu connaître les critères en vertu desquels les laboratoires pharmaceutiques choisissent de recourir à l'une ou l'autre des procédures d'AMM autorisées par la législation européenne, c'est-à-dire entre la procédure centralisée, la procédure de reconnaissance mutuelle ou la procédure nationale.

Mme Catherine Lassale a précisé que la procédure centralisée s'impose pour un nombre de plus en plus grand de produits de santé et notamment les médicaments les plus innovants. Elle a rappelé que, même dans le cadre de cette procédure centralisée, l'EMEA confie l'instruction des dossiers aux agences nationales. Ainsi, au cours de la dernière année écoulée, cinquante dossiers d'AMM centralisée ont été déposés et dix ont été instruits par les experts de l'Afssaps. Elle a jugé que le recours à la procédure nationale, dont le maintien était nécessaire dans un premier temps, allait tomber en désuétude rapidement.

M. Bernard Lemoine a observé que ce choix de l'Afssaps comme rapporteur d'un nombre significatif de dossiers illustre la qualité et l'indépendance de son expertise.

M. François Autain s'est interrogé sur la capacité des pays nouvellement membres de l'Union européenne à remplir les exigences de qualité et d'expertise demandées par l'EMEA.

Mme Catherine Lassale a précisé que la procédure de reconnaissance mutuelle nécessite un accord de l'ensemble des pays membres. En cas de réponse négative de l'un des membres de l'agence, on recourt à la procédure centralisée pour l'instruction du dossier. Elle a précisé que les pays d'Europe centrale et orientale disposent d'un niveau de recherche élevé et réalisent des essais cliniques de grande qualité.

M. François Autain a voulu savoir dans quelles conditions les laboratoires pharmaceutiques ont recours à des essais comparatifs.

Mme Catherine Lassale a précisé que le plan de développement d'un médicament est défini selon une réglementation précise. Ces règles rendent le recours à des essais comparatifs obligatoire lorsqu'il existe déjà un ou plusieurs produits comparables sur le marché. Le recours à ces essais comparatifs doit conclure à la supériorité ou à la non-infériorité du produit testé. Bien entendu, à l'occasion du développement d'une nouvelle classe thérapeutique, la comparaison est faite avec un produit placebo.

M. Yves Juillet a précisé que des codes de bonne conduite internationaux encadrent le recours aux essais comparatifs.

M. François Autain s'est étonné de recevoir des réponses divergentes en fonction des intervenants auditionnés par la mission. Il a fait remarquer que les représentants des laboratoires pharmaceutiques ont toujours défendu le recours systématique aux essais comparatifs, tandis que les représentants des autorités publiques se sont plaints de ne pas toujours disposer de ces essais.

Mme Catherine Lassale a précisé que le dossier d'AMM est déposé auprès de l'Afssaps et que son contenu est transmis à la commission de la transparence de la Haute Autorité de santé. Elle a rappelé qu'il ne peut pas être procédé à des essais comparatifs pour les produits innovants. Elle a indiqué que les produits nécessaires à la comparaison ne sont pas toujours disponibles dans l'ensemble des pays européens. Il peut arriver, dans le cadre d'une procédure de reconnaissance mutuelle, que le dossier soit validé sans recours à des essais comparatifs parce que des produits de la même classe thérapeutique ne sont pas commercialisés dans le pays chargé de l'instruction de la demande, alors qu'ils sont commercialisés en France par exemple.

M. François Autain a voulu savoir si les règles relatives au droit de propriété intellectuelle produisent des effets sur la durée des études cliniques.

M. Bernard Lemoine a rappelé que la législation relative aux brevets est harmonisée au niveau européen. S'agissant des pays développés, les essais cliniques sont réalisés simultanément dans plusieurs pays à la fois et les laboratoires définissent leurs stratégies de recherche autour de trois grandes zones géographiques qui sont l'Amérique du Nord, le Japon et l'Union européenne. Leur intérêt n'est pas de brusquer la commercialisation d'un produit de santé au détriment de la sécurité sanitaire des patients. Il a souligné qu'en France, les procédures de négociation des prix sont plus longues que dans les autres pays européens.

M. François Autain s'est interrogé sur le rôle des laboratoires pharmaceutiques en matière de formation médicale continue (FMC).

M. Bernard Lemoine a indiqué que les industries du médicament souhaitent jouer un rôle dans la détermination de cette politique et contribuent à son financement.

Mme Catherine Lassale a précisé que les laboratoires pharmaceutiques sont favorables à la mise en oeuvre d'un dispositif de formation médicale continue validante. Ils souhaitent participer au développement de la FMC dans le respect des règles de transparence et de non-promotion.

M. François Autain s'est interrogé sur les raisons pour lesquelles, la France, à l'instar du Portugal, interdit les importations de médicaments.

M. Bernard Lemoine s'est déclaré favorable à la pérennité de cette situation et a rappelé que le commerce parallèle de médicaments peut avoir des effets négatifs sur les investissements en recherche et développement.

M. François Autain a souligné que, selon les chiffres publiés par le Leem pour l'année 2004, les dépenses de promotion ont augmenté de 19 %, tandis que les dépenses de recherche et développement ont reculé de 13 %. Il s'est interrogé sur les raisons qui poussent les laboratoires à développer des efforts considérables pour commercialiser leurs produits.

M. Bernard Lemoine a rappelé que l'industrie pharmaceutique est soumise à un régime fiscal de plus en plus lourd et que, dans ce contexte, les laboratoires sont amenés à accroître leurs efforts d'information sur le médicament. Cette situation nuit à l'attractivité de la France dans le domaine de la recherche et du développement.

Au cours d'une seconde séance tenue dans l'après-midi, sous la présidence de M. Gilbert Barbier, président , la mission d'information a procédé à l'audition de M. Lionel Benaiche, vice président du tribunal de grande instance de Nanterre .

M. Lionel Benaiche, vice président du tribunal de grande instance de Nanterre, a rappelé que le système de déclarations d'intérêts a été mis en place dès 1993 à l'Agence du médicament et qu'en 1996, l'agence a souhaité disposer de la compétence d'un magistrat pour la gestion des conflits d'intérêts pouvant apparaître dans le cadre des missions d'expertise. Cette initiative a conduit l'agence à réfléchir sur la notion de conflits d'intérêts, absente du droit positif jusqu'en 1998. Il s'agit, en effet, d'une notion subjective si l'on n'y associe pas des critères précis. Il a fallu convaincre les experts externes du bien-fondé du dispositif de déclaration des liens d'intérêts, ce qui a nécessité un long dialogue sur leur mission et la nature de leurs relations avec les laboratoires. Il a regretté que la succession de directeurs et les changements d'équipe fréquents depuis 1998 n'aient pas facilité la mise en place de ce dispositif ; il a considéré que le croisement des expertises internes et externes constitue aujourd'hui un atout majeur pour l'agence.

Il a observé que les liens d'intérêts peuvent être financiers mais aussi matériels. Tel est le cas lorsqu'un laboratoire de recherche public finance une recherche grâce aux contributions d'un laboratoire pharmaceutique. Il a estimé que les experts sont souvent pragmatiques dans leurs relations avec les laboratoires. Aussi bien ne doivent-ils pas être stigmatisés.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé si l'administration fiscale est intervenue dans la mise en place des procédures de déclarations d'intérêts.

M. Lionel Benaiche a indiqué que les services fiscaux ont été contactés pour proposer des modules de formation aux experts mais que cette initiative n'a pas eu de suite du fait des nombreux changements de direction.

Il a constaté que le taux de dépôt des déclarations d'intérêts est croissant depuis la mise en place de cette procédure même si certains experts, souvent mal informés, continuent à ne pas respecter la réglementation. Même en accentuant le contrôle, le système actuel ne peut pas mieux garantir l'indépendance des experts, dans la mesure où leurs fonctions les obligent à être en contact avec les laboratoires pharmaceutiques.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé si l'expertise externe est vraiment nécessaire pour l'évaluation des médicaments et s'il existe suffisamment d'experts indépendants et compétents auxquels l'agence peut faire appel.

M. Lionel Benaiche a estimé que l'expertise externe est indispensable mais que le système doit être refondu.

M. Gilbert Barbier, président , a déclaré que l'expertise doit être mieux reconnue dans la carrière des médecins hospitalo-universitaires.

M. Lionel Benaiche a rappelé qu'il s'agit d'un débat récurrent depuis vingt ans au ministère de la santé, puis à l'Afssaps.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé si la publicité des débats peut constituer un moyen de renforcer l'indépendance des experts et de mieux prendre en compte leur opinion.

M. Lionel Benaiche a indiqué que l'agence a déjà rendu publics certains débats sur des sujets très médiatiques, comme l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB), mais que la question sur l'indépendance des experts comprend bien d'autres aspects. Il a constaté que les débats et les procédures de la Food and drug administration (FDA) sont bien plus solennisés.

M. François Autain a déploré que l'obligation de déclarer les liens d'intérêts n'existe pas pour les experts de la HAS.

M. Lionel Benaiche a fait valoir que les experts internes de l'agence n'ont qu'une influence réduite sur la décision d'AMM. Il a souhaité la création d'un statut plus clair pour les experts externes sur le modèle des experts de la FDA, notamment en matière de recrutement et de cumul des mandats afin de les rendre indépendants des réseaux et des changements politiques. Il a estimé que les règles de procédure doivent être renforcées et qu'une formation sur leur mission doit être proposée aux nouveaux experts.

Il a indiqué qu'en 1998, il a mis en place une base de données à l'Agence du médicament rassemblant les liens d'intérêts positifs et négatifs avec l'industrie et retraçant le parcours professionnel de chaque expert. Il a regretté que cette base n'ait pas été tenue à jour et que la cellule de veille ait aujourd'hui disparu.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , s'est interrogée sur les moyens dont dispose l'agence pour gérer la question des conflits d'intérêts. Elle a voulu savoir si des conflits d'intérêts peuvent survenir en raison de divergences théoriques entre les experts.

M. Lionel Benaiche a estimé que la question doit être abordée de façon plus globale au travers du développement d'une expertise interne plus importante. Cela passe par le recrutement, pour une durée déterminée, d'experts de haut niveau qui, durant leur passage à l'agence, devront se détacher de tous leurs liens d'intérêts financiers ou matériels. Cette solution est celle retenue par la FDA.

Il a précisé que ces experts sont valorisés par le travail qu'ils fournissent pour le compte de cette agence et que, contrairement à ce qui se passe en France, cela est pris en compte pour le déroulement de leur carrière.

M. Gilbert Barbier, président , a rappelé que les experts, notamment dans le milieu hospitalier, ne travaillent pas seuls mais sont rattachés à un laboratoire de recherche au sein duquel ils travaillent en équipe. Il s'est interrogé sur les risques d'isolement scientifique que ferait courir aux experts le fait de se détacher de leurs projets de recherches pour se consacrer uniquement à l'expertise.

M. François Autain s'est étonné que le représentant de l'académie de médecine soit le seul membre de la commission d'AMM à ne pas avoir de conflits d'intérêts.

M. Lionel Benaiche a estimé que les mesures visant à renforcer la procédure ne produisent plus d'effets suffisants pour renforcer l'indépendance des experts. Il est donc nécessaire de dépasser les règles de fonctionnement en vigueur.

Il a observé que les fonctions d'évaluateur, menées pour le compte des agences sanitaires, ne nécessitent pas uniquement une connaissance scientifique pointue mais également des compétences juridiques ou procédurales qui sont insuffisamment prises en compte lors du recrutement des experts.

Il a rappelé que les experts les plus éminents n'interviennent pas systématiquement pour le compte des agences.

M. Gilbert Barbier, président , a souligné qu'au-delà des problèmes soulevés par le recrutement des experts, l'intervention d'au moins trois structures indépendantes les unes des autres (la commission d'AMM, la commission de la transparence et le comité économique des produits de santé) fait de la procédure conduisant à la commercialisation d'un nouveau médicament un parcours complexe. Il s'est interrogé sur les effets bénéfiques à attendre d'une unification de cette procédure.

M. Lionel Benaiche a estimé qu'il existe des problèmes de transmission de l'information entre ces instances et qu'il conviendrait probablement de rationaliser les structures en charge des produits de santé.

M. François Autain s'est interrogé sur les raisons pour lesquelles la cellule déontologique de l'Afssaps a été supprimée. Il a voulu savoir si cette suppression traduit une moindre volonté de clarifier la situation des experts et une détérioration de la gestion des conflits d'intérêts.

M. Lionel Benaiche a jugé qu'il est impossible de recruter des experts dont l'indépendance sera totale. Il a rappelé que, parmi les réflexions engagées au sein l'Afssaps, l'hypothèse de faire présider les différentes commissions de l'agence par des non-scientifiques a été étudiée, le président étant alors un arbitre, un médiateur entre les différents experts. Finalement, cette solution n'a pas été retenue.

Il a considéré que la suppression de la cellule de déontologie pose un problème de structure car elle prive les experts d'un interlocuteur unique. Or, ces derniers ont besoin d'informations pour les aider à identifier les conflits d'intérêts dont ils sont porteurs ainsi que cela se fait au sein de la FDA.

A titre personnel, il s'est déclaré favorable à la création d'une autorité indépendante chargée de gérer les questions relatives à l'indépendance des experts. Il a considéré que ces questions ne doivent pas être traitées au sein des agences sanitaires, mais par une structure ad hoc composée de magistrats des ordres judiciaire et administratif.

M. François Autain a voulu savoir si des règles particulières d'indépendance s'imposent aux présidents des différentes commissions de l'Afssaps.

M. Lionel Benaiche a précisé qu'en 1998, le ministre chargé de la santé avait souhaité que les présidents de commissions de l'Afssaps se détachent de tous leurs liens d'intérêts pendant la durée de leur mandat et qu'en contrepartie, il leur soit versé une rémunération. Cette recommandation n'est pas entrée en vigueur et les règles qui président à la nomination des présidents et des membres de la commission ne font pas l'objet de publicité.

Il a jugé qu'il devient indispensable de renforcer une procédure de nomination que les experts eux-mêmes ne maîtrisent pas et qui les place dans une situation de fragilité notamment au moment des renouvellements de mandats. Cette procédure doit fixer des règles en termes de durée et de cumul des mandats et préciser le rôle de chacun des participants aux travaux d'une commission, à l'instar de ce qui se passe devant un tribunal où le ministère public, la défense, les témoins ou le greffier voient leurs rôles encadrés par une procédure écrite. Cette ritualisation est de nature à faciliter le travail des experts et elle constitue une mesure préalable à la publicité des travaux.

Audition de M. Jean MARIMBERT, directeur général,
et Mme Emmanuelle WARGON, adjointe au directeur général, de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps)
(mardi 21 février 2006)

Réunie le mardi 21 février 2006 , sous la présidence de M. Gilbert Barbier, président , la mission d'information a procédé à l' audition de M. Jean Marimbert , directeur général, et Mme Emmanuelle Wargon , adjointe au directeur général, de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps).

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a voulu connaître les règles qui régissent la publicité des travaux des différentes commissions qui composent l'Afssaps.

Après avoir précisé que les règles de transparence des travaux appliquées par l'Afssaps découlent de la directive 2024/27/CE modifiant le code communautaire en matière de médicaments, M. Jean Marimbert a souligné que la mise en oeuvre d'une démarche de transparence est une révolution pour le monde pharmaceutique, marqué jusque-là par une tradition de confidentialité propre à assurer la protection des secrets industriels ou commerciaux.

Dans l'exercice de ses missions, l'Afssaps prend plus de 80.000 décisions par an. Ces décisions s'appuient sur une expertise scientifique et médicale diversifiée et concernent une gamme étendue de produits de santé. Il convient donc de réfléchir en amont aux modalités utiles à la publicité des travaux préparatoires, car il s'agit de présenter une décision, mais également de mettre en valeur le raisonnement qui a conduit à cette décision. Cette évolution est d'autant plus complexe à mettre en oeuvre que l'appréciation de la balance bénéfice/risque d'un médicament ne fait pas toujours l'objet d'une appréciation unanime.

M. Gilbert Barbier, président , a voulu savoir si, en application de la directive européenne, les comptes rendus des réunions seront approuvés par les commissions concernées et si les résultats des votes seront inscrits au procès-verbal de chaque séance.

M. Jean Marimbert a indiqué que les comptes rendus seront établis par les secrétariats techniques et approuvés par les membres de chaque commission. L'expression des opinions dissidentes figurera au procès-verbal ainsi que leurs motivations et le résultat d'éventuels scrutins. Les premiers comptes rendus seront disponibles sur le site de l'agence dans le courant du mois de mars. Il a précisé que la commission d'autorisation de mise sur le marché (AMM) se réunit environ tous les quinze jours.

M. François Autain a souligné que l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments (Afssa) procède déjà à la publication de ces travaux.

M. Jean Marimbert a estimé que, compte tenu des missions assurées par l'Afssaps, la mise en oeuvre d'une politique de transparence est une démarche complexe qui ne concerne pas seulement la publicité des travaux des commissions.

Un autre volet de cette marche vers une meilleure publicité des travaux et des procédures de décision touche la publication des rapports publics d'évaluation (Rappe) qui synthétisent le dossier d'AMM d'un médicament (principales caractéristiques du produit, posologie, essais cliniques effectués). Depuis janvier 2006, la commission d'AMM doit être saisie d'un projet de Rappe pour toute nouvelle AMM correspondant à une nouvelle entité chimique ou biologique, ainsi que pour les modifications majeures d'AMM. Dans un deuxième temps, ce dispositif sera étendu à l'ensemble des autres spécialités donnant lieu à l'octroi d'une AMM.

Par ailleurs, il a indiqué que la procédure de nomination des membres des commissions de l'Afssaps fait l'objet d'une attention particulière. Dès la fin de la mandature actuelle, un appel à candidature sera lancé. Pour chaque commission, les candidatures seront soumises à un jury, ce qui sera le gage d'une plus grande transparence.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , s'est interrogée sur la possibilité de regrouper au sein d'une seule instance les compétences aujourd'hui confiées à la commission d'AMM et à la commission de la transparence.

M. Jean Marimbert a observé qu'il existe effectivement des éléments de similitude entre ces deux commissions qui ont recours à l'expertise scientifique, mobilisent un même vivier d'experts et travaillent sur des données scientifiques identiques ou très proches contenues dans le dossier d'AMM. Toutefois, leurs missions sont bien distinctes : la commission d'AMM étudie les aspects sanitaires des produits de santé et elle évalue leur sécurité pour les patients ; la commission de la transparence ne remet pas en cause cette évaluation de la sécurité sanitaire du produit, mais s'attache à examiner son efficacité, sa place dans les stratégies thérapeutiques existantes, son impact sur la santé publique. Cette distinction des tâches existe dans l'ensemble des pays européens et répond à la nécessité de distinguer les questions sanitaires encadrées par le droit européen de celles liées au remboursement des produits, qui demeurent régies au niveau national. La collaboration entre ces deux instances est indispensable.

M. Gilbert Barbier, président , s'est interrogé sur les modalités indispensables pour assurer une bonne coordination entre les institutions intervenant dans la chaîne du médicament, de l'AMM à la fixation du prix.

M. Jean Marimbert a fait valoir que la collaboration entre les différentes instances s'intensifie.

M. Gilbert Barbier, président , s'est interrogé sur la possibilité de modifier l'organisation institutionnelle de l'Afssaps sur le modèle de la Haute Autorité de santé (HAS), en créant un collège chargé d'assurer la direction de l'agence et la présidence de ses commissions internes.

M. Jean Marimbert a rappelé que la création de l'Afssaps était justifiée par la nécessité de distinguer les aspects sanitaires des questions liées à la tarification des produits de santé. Il a estimé que l'organisation institutionnelle doit continuer à respecter cette séparation.

M. Gilbert Barbier, président , a jugé bancale l'organisation du dispositif, l'existence de plusieurs structures autonomes n'étant pas de nature à favoriser les synergies et la coordination indispensables à la régulation du secteur.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , s'est interrogée sur les origines de l'échec du Fonds de promotion de l'information médicale et médico-économique (Fopim). Elle a rappelé qu'un rapport récent de la Chambre des communes britannique met en doute la pertinence des référentiels de bon usage, dans la mesure où ils se fondent sur les résultats publiés par l'industrie pharmaceutique. Face à ce constat, elle a voulu connaître les procédures suivies par l'Afssaps pour établir des référentiels fiables.

Mme Emmanuelle Wargon a observé que le Fopim a eu une existence très brève puisque, mis en place en janvier 2002, il a fonctionné jusqu'au début de l'année 2004 avant que ses compétences ne soient transférées de l'Afssaps vers la HAS.

Durant cette période, il a lancé plusieurs appels à projets dont l'objet était de favoriser la création de revues d'information médicales indépendantes de l'industrie pharmaceutique, de développer des sites Internet, de favoriser la conception de logiciels d'aide à la prescription. Le Fopim a également favorisé la création de fiches-produits destinées aux professionnels de santé qui sont diffusées par la HAS. Ces projets sont aujourd'hui conduits et gérés sous l'égide de la HAS.

Elle a estimé que le modèle de gouvernance retenu pour le Fopim, et notamment l'existence d'un comité d'orientation réunissant l'ensemble des acteurs du système de santé, n'a pas permis de prendre des décisions rapides et a contribué à son échec.

M. François Autain a rappelé que, dans son rapport consacré à la sécurité sociale en 2004, la Cour des comptes notait que l'Afssaps ne respectait pas les objectifs fixés par les pouvoirs publics en matière de publication des données administratives et scientifiques : si elle avait rempli ses obligations au titre de la première phase du projet @MM (publication des AMM délivrées à partir du 1 ^er janvier 2002), la mise en ligne des 13.500 AMM restantes (projet @MM2) n'avait pas été effectuée au moment de l'enquête de la Cour. Il s'est interrogé sur les raisons pour lesquelles ce projet n'a pas pu être mené à bien au cours des deux ans qui viennent de s'écouler.

M. Jean Marimbert a précisé qu'au début de l'année 2006, l'ensemble des AMM délivrées depuis le 1 ^er janvier 1999, soit 4.200 dossiers, sera disponible sur le site internet de l'Afssaps.

Il a indiqué que la publication des fiches antérieures à 1999 pose des problèmes matériels plus complexes, puisque ces dossiers ne sont pas archivés sur un support électronique. La direction de l'Afssaps, après de longues négociations, a obtenu des moyens matériels supplémentaires afin de confier ce travail de saisie à une société spécialisée, le secrétariat de l'Afssaps conservant la responsabilité de la relecture, de la validation et de la publication des fiches.

Mme Emmanuelle Wargon a souligné que la saisie et la publication de ces données permettront de mettre en ligne l'intégralité des informations relatives aux AMM délivrées par les autorités sanitaires. A terme, l'information mise en ligne sera complétée par les fiches de synthèse correspondant à chaque AMM.

M. Gilbert Barbier, président , a voulu connaître les moyens utilisés par l'Afssaps pour évaluer les produits de santé.

M. Jean Marimbert a précisé que l'Afssaps a recours à plusieurs méthodes d'évaluation : contre-expertises, débats contradictoires autour d'une étude et collégialité de la décision.

Mme Emmanuelle Wargon a indiqué que l'Afssaps ne s'en remet jamais à une seule source d'information pour procéder à une évaluation et a recours à tous les outils disponibles pour établir l'évaluation des produits de santé.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a voulu connaître les actions que l'Afssaps développe dans le domaine de la pharmacovigilance.

M. Gilbert Barbier, président , a indiqué que la mission s'est déplacée au centre régional de pharmacovigilance (CRPV) de Haute Normandie. Cette visite a montré la complexité du système de déclaration des effets indésirables des médicaments. Les professionnels de santé semblent hésiter à déclarer systématiquement les incidents, tandis que les laboratoires ont recours à leurs visiteurs médicaux pour recueillir les informations les plus intéressantes auprès des médecins. Il s'est alors interrogé sur l'efficacité réelle de ce dispositif et sur les modalités utiles à son perfectionnement.

M. Jean Marimbert a estimé que la consolidation de notre dispositif de pharmacovigilance est un enjeu majeur pour le renforcement de la sécurité sanitaire des produits de santé.

Il a estimé que la France dispose d'un système de pharmacovigilance de bonne qualité bâti, depuis 1974, sur un maillage régional. Au cours de l'année 2004-2005, l'Afssaps a procédé à la révision des conventions qui la lient aux CRPV. A cette occasion, des subventions exceptionnelles ont été débloquées afin de favoriser l'harmonisation des systèmes d'information et de revaloriser la situation des médecins attachés aux CRPV dont le statut est souvent précaire.

Il a précisé que la sous-notification des incidents médicaux n'est pas propre à la France et qu'elle a pour cause principale la crainte de la mise en cause de la responsabilité personnelle des médecins. En 2005, les CRPV ont recueilli 20.117 signalements, dont 50 % sur des effets indésirables graves mettant en jeu le pronostic vital, à l'origine d'un décès ou d'une hospitalisation.

Il a rappelé qu'en vertu des textes légaux et réglementaires en vigueur, ces effets graves doivent être signalés à l'Afssaps dans les quinze jours suivant leur connaissance par le professionnel de santé ou le laboratoire concerné. La France est, avec la Grande-Bretagne, le pays qui transmet le plus de signalements à la base de données européennes Eudravigilance.

Il a indiqué que les CRPV qui sont des structures très légères, dont le personnel se compose en moyenne de 2,5 emplois équivalent temps plein, sont également sollicités pour des activités dites « loco-régionales », sous forme de demandes d'information sur le médicament et d'aide à la prescription (22.980 demandes en 2004), de participation à diverses instances de veille ou d'activités de formation d'étudiants ou de professionnels de santé à la pharmacovigilance.

Il a jugé qu'au-delà du renforcement du système de pharmacovigilance, le suivi post-AMM des produits de santé est un moyen essentiel de surveillance des effets des médicaments en situation réelle d'utilisation, à la fois parce que le passage de l'échantillon de patients sur lequel portent les essais à des populations beaucoup plus larges peut révéler des effets indésirables, mais aussi pour éviter que le médicament soit dévoyé par un usage intempestif au-delà des indications pour lesquelles son rapport bénéfice/risque a été évalué.

M. François Autain a demandé pourquoi les données et les rapports d'enquête de pharmacovigilance qui conduisent à une modification du résumé des caractéristiques du produit (RCP) ne sont pas publics.

M. Jean Marimbert a indiqué ne pas avoir d'objection de principe sur la notification spontanée des effets indésirables par les patients. La prise en compte des patients par le système de pharmacovigilance permettrait de mieux juger les effets des médicaments en termes de qualité de vie, au-delà des considérations strictement médicales. Il a indiqué que l'Afssaps mettra en oeuvre, au cours de l'année 2006, un système pilote de notification spontanée via les associations de patients et réfléchit à la possibilité d'autoriser la notification directe par les patients en 2007.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé si les patients devront faire part des effets indésirables de leur traitement aux seuls CRPV.

M. Jean Marimbert a indiqué que les patients pourront avoir le choix de déclarer aux centres régionaux ou directement à l'Afssaps.

Mme Emmanuelle Wargon a précisé que, lorsque les enquêtes de pharmacovigilance conduisent à un changement de RCP ou à l'inscription d'une précaution d'emploi supplémentaire, l'Afssaps ou le laboratoire concerné envoie une lettre d'information nominative au prescripteur, disponible également sur le site internet de l'agence, et diffuse un communiqué de presse. Chaque année, environ trente lettres de ce type sont envoyées aux médecins.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé si les pharmaciens sont également informés des résultats des enquêtes de pharmacovigilance.

Mme Emmanuelle Wargon a indiqué que de nombreux pharmaciens sont inscrits sur la liste de diffusion internet de l'Afssaps. Elle a précisé qu'une réflexion est en cours à l'agence pour rendre publics, en 2006, les travaux préparatoires présentés à la commission nationale de pharmacovigilance. L'objectif poursuivi est d'améliorer la transparence des procédures, au-delà de la seule publicité des résultats des enquêtes.

M. Gilbert Barbier, président , s'est interrogé sur la pertinence d'autoriser la notification des effets indésirables par les pharmaciens.

Mme Emmanuelle Wargon a fait état des réflexions en cours sur ce thème entre l'agence et les associations de pharmaciens.

M. Jean Marimbert a précisé que les pharmaciens ont également une obligation de signalement, même si elle n'est guère respectée. De fait, la notification des effets indésirables aux CRPV ou aux laboratoires provient essentiellement des médecins. Ce type de signalement s'élève à environ 40.000 par an.

Mme Emmanuelle Wargon a fait valoir que le rôle des pharmaciens est essentiel en matière d'information aux patients sur le bon usage des médicaments.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a interrogé les représentants de l'Afssaps sur la réglementation applicable aux essais comparatifs dans le cadre des demandes d'AMM.

M. Jean Marimbert a indiqué que, si l'état du droit ne prévoit pas d'obligation absolue pour un laboratoire de fournir un essai comparatif, en pratique, la plupart des dossiers d'AMM comportent ce type de données.

M. François Autain a déclaré que, dans un tiers des dossiers consultés par ses soins, les données comparatives étaient absentes. Il s'est étonné d'un tel constat, qui contredit les propos tenus devant la mission d'information par les représentants de l'industrie pharmaceutique et le président de la commission d'AMM de l'Afssaps.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé quel pourcentage des dossiers de demande d'AMM ne comporte pas d'essais comparatifs.

M. Jean Marimbert a estimé difficile de donner un chiffre précis. Il a indiqué que, lorsque la commission d'AMM dispose d'un essai comparatif, elle donne un avis d'AMM positif lorsque les résultats de l'essai prouvent que le nouveau produit est supérieur au placebo et aux médicaments de la même classe thérapeutique. L'AMM est en revanche refusée lorsque le produit de référence est plus efficace. Quand le nouveau produit a des résultats très peu inférieurs au médicament de référence, la décision est plus délicate : l'appréciation de la commission varie en fonction du degré de gravité de la maladie - une maladie grave entraînant une plus grande prudence - et du critère d'innovation par rapport au traitement existant.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a estimé que le rapport bénéfice/risque doit constituer le critère majeur de décision de la commission d'AMM. Elle a considéré qu'une AMM ne doit pas uniquement être attribuée pour favoriser la concurrence entre les laboratoires, surtout dans le contexte actuel de surconsommation médicamenteuse en France.

Mme Emmanuelle Wargon a indiqué que l'AMM est accordée dès lors que les données comparatives du nouveau produit ne font pas apparaître d'infériorité par rapport au produit de référence, ce qui constitue une acception plus large que le seul critère de supériorité thérapeutique. En l'absence d'essai comparatif, l'examen se fait au cas par cas par rapport à l'efficacité des alternatives thérapeutiques connues.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a demandé si les critères d'AMM sont identiques pour les maladies orphelines.

Mme Emmanuelle Wargon a rappelé que le règlement européen autorise la mutualisation des essais cliniques en Europe pour le traitement des maladies orphelines, compte tenu du faible nombre de malades. La plupart du temps, l'agence européenne du médicament (EMEA) dispose donc de ces données avant d'accorder une AMM, même si les essais ont le plus souvent été effectués versus placebo.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé si les travaux de la commission d'AMM sont confidentiels pour certains dossiers, notamment pour les médicaments de thérapie cellulaire.

Mme Emmanuelle Wargon a rappelé que l'agence de la biomédecine (ABM) est compétente pour autoriser les thérapies cellulaires à partir des cellules souches embryonnaires. L'Afssaps ne traite donc que les dossiers qui concernent les cellules souches adultes.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a interrogé les représentants de l'Afssaps sur les critères retenus pour décider du recrutement des experts externes et pour fixer leur rémunération. Elle a souhaité connaître leur statut lorsqu'ils interviennent pour le compte de l'agence et les règles qui déterminent les critères fondant leur indépendance.

Mme Emmanuelle Wargon a rappelé que l'agence emploie, pour l'AMM, une centaine d'experts internes - pharmaciens et médecins - et fait appel à un vivier d'environ 1.800 experts externes qui siègent à la commission ou sont rapporteurs d'un dossier. Les experts externes sont rémunérés exclusivement pour leurs travaux. Seuls, les présidents de commission et les médecins libéraux voient leur temps de présence dédommagé, à hauteur de 67 euros par vacation pour un maximum de douze vacations par mois pour les présidents et de quinze consultations par demi-journée de présence pour les libéraux. Les rapporteurs sont payés de une à cinq vacations par dossier. En 2005, 500.000 euros ont ainsi été versés aux présidents de commission et aux rapporteurs. Elle a estimé que l'indemnisation des experts doit être largement revalorisée.

M. Gilbert Barbier, président , a estimé que le rôle des experts hospitalo-universitaires doit également être mieux reconnu.

Mme Emmanuelle Wargon a reconnu que cette activité doit être revalorisée dans le cadre des carrières universitaires. Concernant les déclarations d'intérêts des experts externes, elle a rappelé qu'elles sont publiées chaque année en annexe du rapport d'activité de l'agence et sur internet depuis septembre 2005 : 90 % des experts se plient à cette obligation et déclarent leurs liens majeurs et mineurs d'intérêts.

M. Jean Marimbert a fait valoir que la cellule de veille déontologique n'a pas été supprimée, contrairement à ce qui a été dit lors de certaines auditions de la mission d'information, mais rattachée au service juridique de l'Afssaps.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a demandé combien d'experts n'ont pas pu siéger dans les commissions à cause de leurs conflits d'intérêts déclarés.

Mme Emmanuelle Wargon a indiqué ne pas disposer de chiffres pour les experts de la commission d'AMM. Les procès-verbaux de la commission de pharmacovigilance font état de cinq réunions, sur les six réunions annuelles, auxquelles certains experts n'ont pu participer pour cette raison.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé si les conflits d'intérêts négatifs sont pris en compte.

Mme Emmanuelle Wargon a précisé que tel est le cas lorsque le produit sur lequel porte la demande d'AMM est en concurrence avec moins de quatre médicaments alternatifs. Elle a indiqué que des données chiffrées plus précises sur cette question seront disponibles dans six mois.

M. François Autain s'est interrogé sur l'absence de magistrat pour juger des conflits d'intérêts.

M. Jean Marimbert a estimé que le service juridique de l'agence est suffisamment compétent pour mener à bien cette mission sans la présence d'un magistrat.

M. François Autain a regretté que la liste des liens d'intérêts des experts en 2005 ne soit pas disponible avant la sortie du rapport d'activité au mois de juin. Il s'est également étonné de ce que 12 % des experts internes n'ont pas rempli de déclaration d'intérêts en 2004 et que beaucoup ne la renouvellent pas chaque année. Il a interrogé les représentants de l'agence sur les sanctions prévues en cas de non-déclaration ou de non-renouvellement.

Mme Emmanuelle Wargon a assuré que, désormais, l'Afssaps ne fait appel qu'à des rapporteurs dont la déclaration d'intérêts est à jour. Pour les membres des commissions, le président est tenu de leur rappeler leurs obligations de déclaration à chaque séance. Les experts qui ne sont pas en règle ne pourront, en outre, bientôt plus y siéger.

M. Jean Marimbert a indiqué que l'informatisation de l'agence a permis de réduire le délai des décisions d'AMM, sans pour autant limiter le temps consacré à l'expertise scientifique du dossier.

M. François Autain a constaté que la quasi-totalité des membres de la commission d'AMM a déclaré des liens d'intérêts, alors que le règlement de l'Afssaps oblige normalement les présidents de commission à être totalement indépendants des laboratoires pendant la durée de leur mandat. Il s'est interrogé, au vu de ce constat, sur la possibilité pour l'agence de disposer d'un nombre suffisant d'experts indépendants et compétents.

M. Jean Marimbert a estimé que les experts issus du milieu hospitalo-universitaires ont par nature des liens avec l'industrie pharmaceutique, dans la mesure où ils mènent dans leurs services des essais cliniques sur les nouvelles thérapies. Pour éviter les risques de collusion trop importants, l'agence doit connaître les liens d'intérêts de l'expert et ne faire appel à lui pour un produit donné que s'il est indépendant du laboratoire concerné ou n'a déclaré avec ce dernier que des conflits d'intérêts mineurs. Il a indiqué qu'une réflexion est en cours pour offrir un statut spécifique aux présidents des commissions et des groupes de travail, permettant de les rémunérer davantage en contrepartie d'une stricte indépendance.

Citant la disposition de la loi n° 2002-303 du 4 mars 2002 relative aux droits des malades et à la qualité du système de soins obligeant les professionnels de santé qui ont des liens avec les laboratoires pharmaceutiques à en faire état lorsqu'ils s'expriment en public ou qu'ils publient, M. François Autain a demandé si cette mesure est appliquée par les experts de l'Afssaps.

Mme Emmanuelle Wargon a rappelé que cette disposition n'a pas encore fait l'objet d'un décret d'application. En revanche, l'Afssaps demande à ses experts de ne pas citer leur appartenance à l'agence lorsqu'ils s'expriment en leur nom personnel.

Rappelant que, lors de leur audition du 25 octobre dernier, les représentants de l'Afssaps avaient estimé que la portée des essais comparatifs pré-AMM devait être relativisée dans la mesure où certains médicaments font la preuve de leur efficacité sur un plus long terme, M. François Autain a demandé si la Pravastatine, troisième statine à être commercialisée en France sur un total de sept actuellement disponibles, a été autorisée alors que les essais comparatifs ne faisaient pas apparaître de supériorité thérapeutique par rapport aux deux statines déjà existantes.

Mme Emmanuelle Wargon a rappelé que la Pravastatine a fait l'objet, avant ses concurrentes, d'une étude post-AMM de morbi-mortalité qui a donné des résultats positifs.

M. François Autain s'est interrogé sur les risques encourus par les malades du fait de la mise sur le marché d'un nouveau produit, alors que les essais cliniques n'ont pas prouvé de supériorité thérapeutique. Il a fait valoir que de nombreux pays développés n'ont pas pris ce risque et disposent aujourd'hui d'un nombre de statines moins important. De la même manière, il s'est interrogé sur les conséquences en matière de santé publique de la présence de 135 médicaments différents contre l'hypertension.

Il a demandé si l'Afssaps suit systématiquement les avis émis par la food and drug administration (FDA) ou les agences nationales pour le refus d'AMM ou le retrait de certains produits.

M. Jean Marimbert a fait valoir que l'Afssaps a été la seule à demander le retrait des antibiotiques par voie orale pour une raison de santé publique.

M. François Autain a rappelé que le service médical rendu (SMR) du Locabiotal a été jugé insuffisant par la commission de la transparence de la HAS et a demandé pourquoi ce produit n'a pas, en conséquence, été retiré du marché par l'Afssaps.

Mme Emmanuelle Wargon a fait valoir que les médicaments dont le SMR a été estimé insuffisant n'ont pas vocation à être retirés du marché, mais à être supprimés de la liste des médicaments remboursables.

M. François Autain a regretté la parution tardive des résultats des essais cliniques menés par les laboratoires. Il a estimé qu'il convient de créer un registre national des essais cliniques dont les résultats seraient rendus publics avant la décision d'AMM.

Mme Emmanuelle Wargon a rappelé que la directive européenne sur le médicament prévoit la création d'un tel registre, qui est déjà en place pour les traitements des maladies rares et du cancer.

M. François Autain a demandé s'il est exact qu'aucune analyse de risque n'a été effectuée avant la campagne de vaccination contre l'hépatite B en 1994 et qu'aucune publication n'est parue sur le rapport bénéfice/risque du vaccin pour les personnes susceptibles d'être touchées par cette maladie.

Mme Emmanuelle Wargon a indiqué que la direction générale de la santé (DGS) est responsable du choix des populations à vacciner. Le vaccin a été évalué par la commission d'AMM qui n'a décelé, au regard des essais cliniques, aucun risque. Après la campagne de vaccination, l'Afssaps et l'Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé (Anaes) ont mené une conférence de consensus sur les liens possibles entre le vaccin et la sclérose en plaques. A ce jour, ce lien n'a pu être prouvé avec certitude.

M. François Autain a estimé qu'au cours de la conférence de consensus, les experts qui ont fait des recherches sur la toxicité du vaccin de l'hépatite B n'ont pas pu s'exprimer.

M. Jean Marimbert a considéré qu'il s'agit d'un mauvais procès car le jury de la conférence de consensus a été nommé par plusieurs institutions. La France est le seul pays d'Europe à avoir ouvert aussi largement le débat sur cette question. Par ailleurs, l'Afssaps maintient toujours un suivi de pharmacovigilance sur ce vaccin, notamment avec l'étude en cours d'une cohorte pédiatrique.

M. François Autain s'est interrogé sur la présence de produits cancérigènes et toxiques dans les excipients et les adjuvants de certains médicaments, alors que l'Afssaps a interdit l'utilisation de ces mêmes produits dans les cosmétiques.

Mme Emmanuelle Wargon a indiqué que l'interdiction a d'abord concerné les cosmétiques, car la concentration de ces produits dangereux y est plus forte que dans les médicaments. Une révision est en cours pour vérifier la qualité et la sécurité des médicaments concernés. Ils seront retirés du marché en fonction des résultats.

M. Jean Marimbert a estimé qu'il s'agit d'une question de santé délicate dans la mesure où certains de ces produits toxiques participent de l'efficacité des médicaments.

M. François Autain a demandé pourquoi il n'existe pas encore de données françaises de pharmacovigilance sur le Vioxx et le Célébrex.

M. Jean Marimbert a indiqué que de nombreuses données ont d'ores et déjà été publiées et que la DGS doit bientôt rendre publics les résultats de l'étude Cadeus.

M. François Autain a considéré qu'il est nécessaire de proposer aux professionnels de santé une alternative au Vidal, qui se présente comme un registre officiel alors qu'il est financé par les laboratoires et rédigé pour partie par des membres de la commission d'AMM, ce qui constitue, à n'en pas douter, un conflit d'intérêt majeur pour ces derniers.

M. Jean Marimbert a fait valoir que le Vidal a toujours utilisé des données publiques et a indiqué que la future base de données des AMM mettra fin à cette situation de monopole.

Audition de M. Philippe KOURILSKY, professeur au Collège de France, de MM. Guy FRIJA, président de la Commission nationale de matériovigilance de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), Daniel DUVEAU, vice-président, Jean-Claude GHISLAIN, directeur de l'évaluation des dispositifs médicaux,
et de M. Daniel LENOIR, directeur général de la Mutualité française
et Mme Laure LECHERTIER, responsable du département « politique du médicament » à la Mutualité française
(mardi 28 février 2006)

Au cours d'une première réunion tenue dans la matinée du mardi 28 février 2006 , sous la présidence de M. Gilbert Barbier, président , la mission d'information a procédé à l' audition de M. Philippe Kourilsky, professeur au Collège de France.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a voulu savoir si, dans le domaine des produits de santé, les procédures mises en oeuvre par les autorités sanitaires semblent suffisantes pour assurer le respect du principe de précaution.

M. Philippe Kourilsky a souligné que le système de sécurité sanitaire a été grandement amélioré au cours de la décennie qui vient de s'écouler. Son évolution depuis l'affaire du sang contaminé est considérable. Il peut certainement être amélioré, mais il repose sur des bases solides et saines.

Il a indiqué qu'il convient de distinguer le principe de précaution, qui vise à se protéger de risques hypothétiques, du principe de prévention. Selon lui, les crises sanitaires connaissent cette périodicité, elles traversent une période de risque hypothétique, puis entrent dans une période où le risque est établi et durant laquelle il faut agir préventivement. Le cas de l'amiante est un bon exemple de cette évolution dans la perception des différentes phases d'une crise sanitaire, et aussi de l'absence de politique de prévention en amont. A l'opposé, les maladies nosocomiales ne relèvent pas d'un risque hypothétique, mais bien d'un risque établi à l'encontre duquel il est indispensable de développer une politique de prévention.

Il a observé que le principe de précaution ne doit pas systématiquement l'emporter sur le principe de prévention, notamment lorsque les crédits publics sont limités. Dans ce cas, les actions à entreprendre dans l'un ou l'autre de ces champs doivent être évaluées avec soin. Il a estimé que les scénarios de crise, par exemple dans le domaine de la grippe aviaire, doivent aussi être analysés dans la perspective d'un excès de précaution et des conséquences que cet excès peut avoir en termes sanitaires.

Evoquant la crise du chikungunya, il a souligné que les éléments à l'origine de l'épidémie ont été identifiés voici douze mois sans que cela ne freine la diffusion de la maladie. Cet exemple démontre la nécessité d'articuler les questions liées à la sécurité sanitaire avec d'autres questions institutionnelles. Ces phénomènes complexes sont aujourd'hui abordés de manière trop superficielle.

M. François Autain a voulu savoir si les autorités sanitaires accordent trop d'importance au principe de précaution et si les laboratoires pharmaceutiques y ont recours lorsqu'ils décident de mettre fin à la commercialisation de certains médicaments.

M. Philippe Kourilsky a estimé que la motivation majeure des laboratoires, lorsqu'ils suspendent la commercialisation d'un de leurs produits, est d'éviter l'apparition de contentieux trop importants. La judiciarisation des risques sanitaires constitue un motif majeur de retrait et le glissement du risque sanitaire vers le risque contentieux a pris ces dernières années une dimension nouvelle que ni les industriels ni les autorités sanitaires ne peuvent ignorer.

Revenant sur son expérience dans le secteur privé, il a évoqué le cas d'un laboratoire pharmaceutique dont la culture d'entreprise était, au moins dans le domaine des vaccins, dominée par des considérations juridiques. En conséquence, cette firme produisait essentiellement des produits purs pour éviter les risques sanitaires. Le champ de la recherche sur les vaccins dits vivants (c'est-à-dire constitués à partir de virus atténué) était abandonné au profit de vaccins synthétiques. Ce choix, dicté par des considérations extra scientifiques, a eu pour effet d'accroître fortement le coût de production des vaccins, d'une part, et de laisser en friche des pans entiers de la recherche vaccinale, d'autre part.

M. François Autain a voulu savoir si le principe de précaution s'applique également aux « me too » qui sont des médicaments proches des produits existants, conçus avec une présentation différente.

M. Philippe Kourilsky a observé que la plupart des découvertes sont faites plusieurs fois. Les « me too » sont rarement développés selon les mêmes protocoles que les médicaments plus anciens, ils font souvent l'objet d'un dosage et d'une posologie différents. Leur développement contribue au développement de l'expertise scientifique, le produit mis à la disposition des patients bénéficiant de cette accumulation de connaissances.

Il a rappelé que le coût de développement des médicaments et des vaccins a été multiplié par trois au cours des quinze dernières années. Les exigences croissantes des autorités sanitaires expliquent en partie cette évolution.

Ce renforcement régulier de la réglementation a des effets pervers, en retardant parfois inutilement la mise sur le marché de nouvelles molécules et en faisant peser sur les pays les plus pauvres des contraintes telles qu'ils se retrouvent dans l'incapacité de rattraper les nouveaux standards sanitaires internationaux.

Il a jugé que l'architecture institutionnelle propre à la sécurité sanitaire ne comporte pas de contre-pouvoirs, à l'exception, dans un certain nombre de cas, des associations de patients. Aux Etats-Unis, ces associations n'hésitent pas à mettre en cause la Food and Drug Administration (FDA) lorsqu'elles estiment que les procédures suivies par l'agence ont pour effet de retarder la mise sur le marché de nouvelles molécules attendues par les malades.

Il a plaidé pour une analyse scientifique de la réglementation afin de rationaliser la démarche réglementaire et d'éviter l'accumulation de dispositions dont la pertinence n'est pas établie.

M. François Autain a estimé que la réglementation a été mise en oeuvre pour apporter une certaine sécurité.

M. Philippe Kourilsky a précisé qu'il ne demande pas l'abolition de la réglementation, mais son évaluation régulière.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a voulu savoir s'il serait pertinent de regrouper au sein d'une seule instance les compétences aujourd'hui confiées à la commission d'autorisation de mise sur le marché (AMM) et à la commission de la transparence afin de favoriser la prise en compte coordonnée de l'analyse scientifique et de l'analyse économique et sociale.

M. Gilbert Barbier, président, a observé qu'il est difficile de refuser la prise en charge d'un médicament auquel une AMM a été accordée.

M. Philippe Kourilsky a estimé nécessaire de maintenir le principe de séparation entre les deux instances. Il a considéré qu'il est indispensable de dépasser les débats simplement institutionnels afin d'éviter que l'asphyxie financière qui guette le système de santé français ne conduise à des aberrations dans la distribution des médicaments.

Il a rappelé qu'au niveau mondial, la diffusion des vaccins et des médicaments s'est améliorée avec le recours aux prix différenciés, c'est-à-dire avec une tarification qui tient compte de la solidité financière des acheteurs, et se pratique en faveur des Etats émergents, des organisations internationales ou des organisations non gouvernementales. Le recours à cette technique de commercialisation peut être étendu à des situations particulières au sein du système de santé français.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a souligné que la question de l'indépendance des experts revient de façon récurrente dans les débats relatifs à la sécurité des produits de santé. Elle s'est interrogée sur l'existence de critères permettant d'évaluer cette indépendance.

M. Philippe Kourilsky a estimé que certaines expériences étrangères peuvent illustrer les dangers présentés par une trop grande indépendance des experts. Il a considéré que les experts qui n'ont pas de contact avec les laboratoires pharmaceutiques sont susceptibles de ne pas être en mesure d'évaluer convenablement les recherches menées pour aboutir à la mise sur le marché d'un nouveau médicament.

Il a jugé nécessaire d'entamer une réflexion sur la notion de compétence en matière d'expertise et sur les moyens de donner aux experts employés par les agences une meilleure connaissance des mécanismes de recherche et de développement employés par les laboratoires pharmaceutiques.

Il a souligné que la FDA, après avoir eu exclusivement recours à une expertise interne, se réoriente vers un système mixte. Ce recours à des experts externes doit être accompagné d'une déclaration d'intérêt ; le principe de cette déclaration se diffuse d'ailleurs au-delà des agences sanitaires et a été adopté par certaines publications scientifiques.

M. Gilbert Barbier, président , a voulu savoir si ces considérations sur la formation des experts s'adressent également aux praticiens hospitaliers.

M. François Autain s'est interrogé sur l'utilité de créer une structure en charge des questions d'expertise.

M. Philippe Kourilsky a souligné qu'en matière d'essais cliniques, le système hospitalier est fortement pénétré par l'industrie pharmaceutique et qu'il convient sans doute d'améliorer la transparence de ces procédures de collaboration.

Il a rappelé que le service d'évaluation de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) a démontré que les laboratoires de recherche qui ont les rapports les plus fréquents avec les laboratoires pharmaceutiques sont les plus performants.

Il a insisté sur la nécessité de développer le professionnalisme des experts, éventuellement en entamant une réflexion sur un statut qui établirait leurs droits et leurs devoirs.

La commission a ensuite entendu MM. Guy Frija, président de la commission nationale de matériovigilance de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), Daniel Duveau, vice-président, et Jean-Claude Ghislain, directeur de l'évaluation des dispositifs médicaux .

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a interrogé les représentants de la commission nationale de matériovigilance sur les procédures nationales et européennes qui précèdent la mise sur le marché des matériels médicaux, ainsi que sur celles applicables au suivi de leur utilisation. Elle a demandé si ces procédures sont suffisamment efficaces pour garantir la sécurité des patients et la qualité des soins.

M. Jean-Claude Ghislain a rappelé que le champ d'activité de la commission nationale de matériovigilance s'est progressivement enrichi avec l'évolution des textes réglementaires qui le régissent. Il couvre désormais l'ensemble des produits de santé autres que les médicaments, pour ce qui concerne le diagnostic et le traitement. Il s'agit du matériel d'intervention, du matériel implantable, comme les pace-makers et les prothèses, et des équipements tels que les scanners. Le premier corpus réglementaire date de 1990 et ne concernait que les dispositifs implantables actifs, comme les simulateurs cardiaques. La directive européenne n° 93-42 du 14 juin 1993 relative aux dispositifs médicaux a ensuite considérablement élargi le champ de la réglementation applicable aux matériels médicaux. En 1996, l'application de cette réglementation a été confiée à la commission nationale de matériovigilance de l'Afssaps, dont la compétence couvre également depuis 1998 les dispositifs de diagnostic in vitro.

M. Guy Frija a remarqué que l'étendue des compétences de la commission l'oblige à faire appel à une expertise variée qui comprend des ingénieurs et de nombreuses spécialités médicales, notamment des radiologues, des chirurgiens et des cardiologues.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé si la commission est compétente pour les équipements destinés aux personnes handicapées.

M. Guy Frija a indiqué que si le matériel médical directement associé à la compensation du handicap entre bien dans le champ d'action de la commission, tel n'est pas le cas des aides techniques.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a constaté que la différence de statuts entre les deux types d'aides a pour conséquence une prise en charge inégale par la sécurité sociale.

M. Jean-Claude Ghislain a indiqué que la réglementation actuelle confie au seul fabricant la commercialisation de ses produits, dès lors que le respect des conditions de fabrication et des critères de performance a permis leur autorisation. Avant la mise sur le marché du produit, le dossier du fabricant doit en effet être certifié par un organisme choisi par ses soins dans la liste des organismes nationaux habilités par chaque Etat membre. En France, il s'agit du groupement d'évaluation des dispositifs médicaux (Gemed), habilité par l'Afssaps qui en assure également le contrôle. Une fois le certificat de conformité CE obtenu, le produit peut être commercialisé sur l'ensemble du territoire de l'Union européenne.

M. Gilbert Barbier, président , a souhaité connaître les procédures applicables aux entreprises suisses, qui sont nombreuses dans le domaine du matériel chirurgical.

M. Jean-Claude Ghislain a précisé que la Suisse est, en la matière, liée à l'Union européenne par un accord de reconnaissance mutuelle.

Il a indiqué qu'aux termes d'un décret de 2002 pris en application de la loi n° 98-535 du 1 ^er juillet 1998 relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés à l'homme, tout nouveau produit potentiellement à risque et certifié par le marquage CE doit, avant sa commercialisation en France, faire l'objet d'une information à l'Afssaps. La commission nationale de matériovigilance peut alors décider de mettre en place un dispositif spécifique de surveillance et de contrôle du produit. La commission est, de fait, chargée de deux missions : la matériovigilance et la surveillance de l'utilisation des dispositifs médicaux, qui peut faire l'objet de rapports de contrôle publiés sur internet.

Il s'est réjoui que les agences sanitaires européennes s'organisent progressivement pour mutualiser leurs actions en matière de surveillance et pour échanger leurs données de matériovigilance. Toutefois, chaque Etat conserve son pouvoir de police sanitaire de suspension ou d'interdiction d'un produit.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé si la commercialisation de certains matériels est refusée par l'Afssaps, malgré l'obtention du marquage CE.

M. Jean-Claude Ghislain a indiqué qu'il s'agit le plus souvent d'un refus temporaire pour permettre au fabricant de fournir à la commission des données complémentaires sur son produit.

L'Afssaps n'utilise que très rarement son pouvoir de police sanitaire, puisque moins de dix produits sont retirés chaque année du marché français. En effet, si l'évaluation hospitalière est négative, le fabricant renonce par lui-même à commercialiser le matériel. En revanche, l'Afssaps décide régulièrement de limiter l'utilisation de certains produits.

M. Guy Frija a rappelé que la norme CE traduit une performance technique et non une efficacité d'ordre médical, qui n'est évaluée par aucune instance pour les matériels médicaux. En outre, ce marquage ne précise pas le champ d'utilisation du produit.

M. Daniel Duveau a estimé que, seule, l'expérience clinique permet d'établir le niveau d'efficacité des matériels médicaux. A l'heure actuelle, l'évaluation est confiée au fabricant qui choisit une ou plusieurs équipes hospitalières pour mener des essais sur son produit après l'obtention du marquage CE. La faiblesse du système d'évaluation réside dans le fait que, durant le temps des essais cliniques, le dispositif médical autorisé peut être utilisé sans contrôle particulier par les professionnels de santé.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé si les recherches cliniques sont financées par les laboratoires.

M. Daniel Duveau en est convenu, mais a précisé que les équipes sont seulement dédommagées du coût de l'étude.

M. Jean-Claude Ghislain a fait valoir que, si le marquage CE ne définit pas le cadre d'utilisation du produit, celui-ci peut être précisé au niveau national par l'Afssaps. En outre, son prix et son niveau de remboursement sont fixés en fonction du service médical rendu (SMR) défini par la Haute Autorité de santé (HAS).

M. Guy Frija a considéré que les conditions d'évaluation des dispositifs de santé à l'hôpital, où des abus ont été constatés par le passé, sont désormais très encadrées. Il a estimé par ailleurs que l'articulation des travaux de l'Afssaps et de la HAS est essentielle pour une bonne évaluation des matériels médicaux.

M. François Autain s'est interrogé sur les raisons pour lesquelles la mise sur le marché de ces produits précède leur évaluation.

M. Daniel Duveau a précisé que certains essais sont effectués avant l'obtention du marquage CE, même si, par définition, les essais versus placebo sont impossibles et que les patients pouvant être intégrés dans une cohorte sont peu nombreux. De fait, les organismes habilités pour autoriser la commercialisation demandent peu de données. Aussi bien seule l'évaluation post-commercialisation donne-t-elle des résultats d'utilisation tangibles.

M. François Autain a estimé que, dans ces conditions, l'autorisation devrait, dans un premier temps, être limitée à un petit nombre de professionnels de santé chargés d'évaluer le produit avant une utilisation plus large. Il a demandé si l'Afssaps intervient pour choisir les équipes hospitalières chargées de l'évaluation des matériels médicaux.

M. Guy Frija a rappelé que les dispositifs implantables, plus risqués, doivent être distingués des autres matériels médicaux. Il est difficile de prouver la supériorité thérapeutique des premiers, dans la mesure où elle apparaît sur le long terme et en fonction d'une large cohorte de patients. Cette particularité justifie les actions menées en matière de matériovigilance qui permettent, en cas de nécessité, de corriger a posteriori les conditions d'utilisation des produits. Il a estimé que les dispositifs implantables doivent être mieux encadrés et être évalués par des équipes labellisées avant d'être commercialisés à grande échelle.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a souhaité connaître la composition de la commission nationale de matériovigilance et la procédure selon laquelle ses avis sont rendus. Elle a également demandé si ses travaux font l'objet d'une publicité.

M. Jean-Claude Ghislain a précisé qu'aux côtés de la commission nationale de matériovigilance, dont sont membres de droit les représentants de la direction générale de la santé (DGS), de la direction de l'hospitalisation et de l'organisation des soins (DHOS), de l'établissement français du sang (EFS), de l'agence de la biomédecine (ABM) et des personnalités qualifiées relevant des différentes spécialités médicales concernées, il existe neuf commissions techniques chargées des différents types de dispositifs médicaux.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé combien de personnes l'Afssaps affecte à la matériovigilance au sein de l'Afssaps.

M. Jean-Claude Ghislain a indiqué qu'une centaine d'agents sont spécialisés sur cette question et font appel à un nombre équivalent d'experts externes.

Concernant les procédures de matériovigilance, il a précisé que les effets indésirables sont notifiés directement à l'Afssaps par les correspondants placés à cet effet auprès de chaque établissement de santé. Ce rôle est le plus souvent tenu par le pharmacien hospitalier ou l'ingénieur biomédical. La commission recense chaque année environ 7.000 signalements, ce qui est comparable aux résultats affichés par les pays qui disposent d'un système équivalent, comme la Grande-Bretagne. Ces signalements sont dus dans un tiers des cas à la conception du produit, à la fabrication et à la maintenance pour un autre tiers et, pour le solde, à une mauvaise utilisation. La commission effectue ensuite une hiérarchisation des signalements pour fixer ses priorités d'action.

M. Guy Frija a rappelé que la particularité des matériels médicaux par rapport aux médicaments est que, pour les premiers, l'interaction entre le professionnel de santé et le produit est majeure. C'est pourquoi les effets indésirables sont parfois liés à une erreur dans les gestes techniques.

Il a estimé que des dispositifs peu dangereux comme les scanners, dont la commercialisation est autorisée très facilement, devraient voir leur utilisation mieux encadrée par la HAS en raison de leur coût pour la sécurité sociale.

M. Jean-Claude Ghislain a indiqué que les objectifs de transparence applicables à la commission sont fixés par la réglementation européenne. La confidentialité est requise s'agissant des accidents pour lesquels le dispositif lui-même n'est pas mis en cause. En revanche, quand une décision de suivi des patients ou de modification des conditions de fabrication est prise par la commission nationale de matériovigilance, elle est obligatoirement rendue publique. Par ailleurs, le Gemed et le fabricant sont tenus informés de tous les incidents qui surviennent.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a souhaité connaître le rôle respectif des professionnels de santé et des patients dans le système français de matériovigilance. Elle a demandé quelles sont les caractéristiques qui différencient les systèmes de pharmacovigilance et de matériovigilance et s'est interrogée sur la possibilité de regrouper les deux commissions en une seule instance.

M. Guy Frija a indiqué que le rôle des professionnels de santé est majeur en matière de matériovigilance : ils sont chargés de la notification des effets indésirables et de l'expertise des produits au niveau des commissions techniques de la commission nationale de matériovigilance.

Il a rappelé que la matériovigilance couvre un domaine de compétences plus large que la pharmacovigilance, qui relève des seuls pharmacologues et pharmaciens. Il a jugé peu pertinente l'idée d'un regroupement des deux commissions, compte tenu des différences exposées et du nombre important de dossiers qu'une instance unique aurait à traiter.

M. François Autain a demandé si les experts externes de la commission nationale de matériovigilance déclarent leurs liens d'intérêts avec les laboratoires pharmaceutiques.

M. Guy Frija a indiqué qu'il s'agit d'une obligation et que l'administration de l'Afssaps vérifie l'existence de conflits d'intérêts pour chaque dossier. Quand un conflit est avéré, l'expert concerné ne participe pas au débat, y compris lorsqu'il s'agit d'un conflit d'intérêt négatif.

M. Gilbert Barbier, président , s'est interrogé sur le rôle des visiteurs médicaux auprès des équipes hospitalières.

M. Daniel Duveau a fait valoir que les visiteurs médicaux sont en nombre restreint pour le matériel médical.

M. Jean-Claude Ghislain a précisé les systèmes de pharmacovigilance et de matériovigilance étant tous deux gérés par l'Afssaps, qu'un travail commun des deux commissions est possible lorsque certains produits spécifiques le nécessitent.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a demandé s'il est envisageable d'appliquer aux matériels médicaux une procédure de mise sur le marché proche de celle qui existe actuellement pour les médicaments.

Rappelant que la réglementation sur les dispositifs médicaux est récente, M. Jean Claude Ghislain a indiqué que le premier bilan d'application fait état de résultats positifs. La révision en cours de la directive n° 93-42 ne remet pas en cause les principes actuels et tente d'apporter des améliorations aux faiblesses identifiées de la procédure. Elle devrait permettre une meilleure transparence du marquage CE avec la mise en place d'un résumé de caractéristiques du produit (RCP) pour chaque matériel, une clarification des conditions d'habilitation et de contrôle des organismes autorisant le marquage avec la diffusion d'un guide de bon usage et le renforcement de l'évaluation clinique avant et après la commercialisation du produit. La nouvelle réglementation ne modifiera cependant pas la procédure de marquage elle-même. Il a estimé à cet égard que les produits les plus risqués devront, à l'avenir, faire l'objet de tests plus approfondis avant leur mise sur le marché.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé si certains produits sont commercialisés aux Etats-Unis, mais refusés sur le territoire européen.

M. Jean-Claude Ghislain a considéré que la situation inverse est plus courante bien que, le plus souvent, les agréments américains et européens soient attribués au même moment. En outre, la coordination des actions de surveillance entre l'Union européenne et les Etats-Unis se renforce.

M. Guy Frija a souhaité que le marquage CE soit mieux sécurisé et que la qualité des organismes notifiés soit plus homogène. Il a estimé impossible de mettre en place un système d'AMM identique à celui utilisé pour les médicaments, mais a considéré que l'exigence de qualité doit être renforcée pour les produits les plus risqués.

Rappelant que les rapports d'enquête de la commission nationale de pharmacovigilance sont confidentiels, M. François Autain a demandé quelles sont les règles applicables aux rapports de matériovigilance.

M. Jean-Claude Ghislain a indiqué que les rapports annuels de la commission et ses travaux thématiques sont systématiquement publiés, ainsi que les conclusions des enquêtes. En revanche, les étapes intermédiaires précédant les décisions demeurent confidentielles.

M. Guy Frija a souhaité une amélioration de la communication de la commission nationale de matériovigilance à destination des professionnels de santé et des patients.

M. François Autain a demandé s'il existe pour les dispositifs médicaux un registre comparable au Vidal pour les médicaments.

M. Jean-Claude Ghislain a indiqué que les matériels médicaux qui sont prescrits figurent dans le Vidal et a précisé qu'après la révision de la directive européenne, l'Afssaps mettra en place un recueil des RCP pour les dispositifs médicaux entrant dans le champ du décret de 2002 précité. Ce registre ne pourra toutefois pas être exhaustif en raison du nombre élevé de matériels médicaux commercialisés.

Au cours d'une seconde séance tenue dans l'après-midi, la commission a entendu M. Daniel Lenoir, directeur général de la Mutualité Française et Mme Laure Lechertier, responsable du département « politique du médicament » à la Mutualité française .

M. Daniel Lenoir a rappelé que les assureurs complémentaires assument 11 % des dépenses totales de médicaments. Ce poste représente 34 % des dépenses prises en charge par la fédération nationale de la mutualité française (FNMF). En 2004, ces dépenses ont augmenté de 6 %.

Il a précisé qu'il est difficile dans ce domaine de distinguer, d'une part, les questions sanitaires, d'autre part, les questions économiques.

La préoccupation première de la FNMF dans ce secteur n'est pas d'ordre tarifaire, mais concerne le bon usage du médicament, car un produit de santé doit être utile et avoir sa place dans la stratégie thérapeutique prescrite au patient.

L'efficacité des médicaments doit faire l'objet d'une réévaluation régulière, conduite sous l'égide de la Haute Autorité de santé afin de concentrer les moyens financiers disponibles sur la prise en charge des produits les plus utiles. Cette procédure doit être renouvelée périodiquement et s'étendre à l'ensemble de la pharmacopée afin d'analyser le service médical rendu et les conditions de prise en charge des spécialités pharmaceutiques.

Il a précisé que les résultats de la première phase de réévaluation ont des conséquences tangibles, puisque la Haute Autorité de santé a proposé le déremboursement de près de 300 médicaments. Le Gouvernement a fait le choix de dérembourser, dès le 1 ^er mars 2006, 218 de ces produits et d'instaurer un taux transitoire de remboursement pour les veinotoniques fixé à 15 % et d'une durée de deux ans. Dans ce contexte, la FNMF a considéré qu'elle ne doit pas se substituer au régime obligatoire d'assurance maladie et a fait le choix de ne plus prendre en charge les médicaments visés.

M. Gilbert Barbier, président , a voulu savoir s'il est pertinent de regrouper au sein d'une seule instance les compétences aujourd'hui confiées à la commission d'AMM et à la commission de la transparence afin de favoriser la prise en compte coordonnée de l'analyse scientifique et de l'analyse économique et sociale.

M. François Autain a voulu savoir si la création de la Haute Autorité de santé a permis d'assurer l'indépendance des travaux de la commission de la transparence dont le secrétariat était auparavant assuré par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps). Il s'est interrogé sur les effets indésirables que peut entraîner le mode de financement de l'Afssaps, dont le budget est majoritairement financé par des redevances versées par les laboratoires pharmaceutiques.

M. Daniel Lenoir a souligné que la création de la Haute Autorité de santé est de nature à renforcer l'indépendance des travaux de la commission de la transparence, notamment parce que les services de l'Afssaps ne disposaient pas des moyens matériels et humains pour évaluer l'ensemble des éléments du dossier, qu'il s'agisse des aspects sanitaires, de la dimension thérapeutique et de l'impact économique et social.

Il a jugé que les modalités de financement de l'Afssaps doivent être entourées de mesures de précaution afin de garantir l'indépendance de cette structure, mais il a considéré comme normal que les laboratoires pharmaceutiques versent une redevance lorsqu'ils déposent une demande d'autorisation de mise sur le marché.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a voulu connaître les actions entreprises par les organismes complémentaires dans le domaine de la gestion des risques.

M. Daniel Lenoir a indiqué que les assureurs complémentaires disposent de plusieurs leviers pour participer à la gestion des risques, tout d'abord au travers de l'Union nationale des organismes d'assurance maladie complémentaire (Unocam), qui possède des compétences spécifiques en la matière. Elle siège notamment au comité économique des produits de santé (CEPS), mais cette instance développe une approche principalement économique et une gestion du risque assurée au travers des politiques de régulation axée sur les prix et les volumes.

Il a observé que cette politique se traduit par des dépassements réguliers des objectifs fixés contractuellement entre les laboratoires et le CEPS et que la surconsommation qui en découle a des conséquences en matière de dépenses, mais également en termes sanitaires.

Au-delà de cette participation, les assureurs complémentaires ne disposent pas des moyens nécessaires pour développer une véritable politique de gestion du risque dans le domaine du médicament.

Seule l'assurance maladie obligatoire, dans le respect du secret médical et avec la collaboration de son service médical, peut identifier et agir auprès des médecins qui prescrivent trop.

Les assureurs complémentaires dépendent des informations transmises par l'assurance maladie obligatoire pour procéder au remboursement de leurs assurés, pour les médicaments comme pour le respect du parcours de soins. Dans le premier cas, la seule information transmise à la Mutualité est relative au taux de prise en charge du médicament par le régime général, soit 15 %, 35 % ou 65 %. Aucune indication relative à la prescription ou à la pathologie n'est transférée.

La FNMF souhaite que puisse se mettre en place, dans le respect du secret médical, un dispositif d'échange de données, éventuellement avec un tiers de confiance, indispensable au développement d'une politique de gestion du risque qu'elle est dans l'incapacité de promouvoir aujourd'hui en raison d'un défaut d'information.

M. Daniel Lenoir a jugé également qu'il est indispensable de développer les études post-AMM, domaine dans lequel la France compte un certain retard par rapport à d'autres pays européens.

M. Gilbert Barbier, président , s'est interrogé sur les modalités de prise en charge financière de ces études post-AMM.

M. Daniel Lenoir a rappelé que les accords conclus entre l'industrie pharmaceutique et le CEPS prévoient la possibilité de conduire de telles études et laissent leur financement à la charge des laboratoires sous le contrôle scientifique des autorités sanitaires.

Il a indiqué que la caisse nationale d'assurance maladie des travailleurs salariés (Cnam) dispose de bases de données complètes qui peuvent servir de support à des études post-AMM. Plusieurs études menées par la Cnam ont d'ores et déjà fait apparaître l'existence de prescriptions médicales non conformes aux indications de l'AMM ou aux référentiels de l'Afssaps. Ces résultats pourraient être utilisés pour renégocier les accords contractuels conclus entre les laboratoires et le CEPS, notamment pour la fixation des volumes commercialisés dans l'année.

Il a jugé nécessaire de développer les instruments techniques et financiers indispensables à la promotion des études post-AMM et a rappelé que différents acteurs publics peuvent mettre des moyens en commun pour mener des études particulières, par exemple sous l'égide de la Haute Autorité de santé.

Il a observé que l'appel à des financements privés pour la conduite des études post-AMM reste une solution pertinente, dans la mesure où les laboratoires ont tout intérêt à la réalisation de travaux scientifiques de nature à leur permettre de développer une politique de gestion du risque assise sur des essais de médicaments en vie réelle.

M. François Autain a indiqué que la iatrogénie médicamenteuse coûte environ 4 milliards d'euros par an à la collectivité nationale. La surconsommation de médicaments, l'importance du rôle joué par les visiteurs médicaux, la pléthore de produits de santé sont responsables de cette situation, à son sens.

Il s'est interrogé sur les raisons pour lesquelles les autorités sanitaires permettent la mise sur le marché de produits de santé qui n'apportent pas d'amélioration thérapeutique et a considéré que cette situation bénéficie aux laboratoires plutôt qu'aux malades.

M. Daniel Lenoir a souligné que la Mutualité n'est pas favorable à la multiplication des fausses innovations.

Il s'est prononcé en faveur d'une plus grande transparence sur l'intérêt thérapeutique des médicaments et du développement de la prescription en dénomination commune internationale (DCI). Le recours à la DCI permet aux médecins de prescrire des molécules, et non des médicaments connus sous leur nom commercial. L'enjeu du développement de la DCI va bien au-delà de la simple prescription des génériques ; sa diffusion a aussi des avantages sanitaires en permettant de diminuer les risques de surdosage, d'interférences entre médicaments ou d'allergie à une molécule.

M. Gilbert Barbier, président , a voulu savoir si certaines actions de promotion ou de communication menées par la Mutualité bénéficient d'un soutien financier des laboratoires pharmaceutiques.

M. Daniel Lenoir a précisé que la Mutualité française n'a pas recours à ce type de financement.

M. François Autain a voulu savoir si la FNMF développe une politique de communication avec les médecins et participe au financement de la formation médicale continue (FMC).

M. Daniel Lenoir a indiqué que la FNMF développe depuis de nombreuses années des actions de communication en direction des médecins avec comme ambition de contribuer au développement de la qualité des soins. Elle ne finance pas la FMC.

M. François Autain a rappelé qu'à compter du 1 ^er mars 2006, 152 médicaments seront déremboursés en raison de l'insuffisance de leur service médical rendu, tandis que 62 autres, de la classe des veinotoniques, bénéficieront d'un taux transitoire de remboursement fixé à 15 % avant d'être déremboursés à compter de 2008. Il s'est interrogé sur les éventuels effets néfastes de cette décision qui, par exemple dans le domaine des veinotoniques, peut s'accompagner d'un transfert vers des médicaments toujours remboursés mais plus onéreux ou présentant des risques sanitaires en raison d'une moins bonne adéquation avec la pathologie traitée.

Mme Laure Lechertier, responsable du département « politique du médicament », a indiqué qu'il existe effectivement deux pathologies distinctes d'insuffisance veineuse pour lesquelles les réponses thérapeutiques sont différentes. Dans le cas des veinotoniques, les experts estiment qu'il existe peu de risques de report vers d'autres spécialités pharmaceutiques et prônent le recours à des alternatives thérapeutiques non médicamenteuses, telles qu'une meilleure hygiène de vie ou le recours à des bas de contention, dont l'efficacité est supérieure à celles des médicaments déremboursés.

M. Daniel Lenoir a considéré pertinente la décision de la Haute Autorité de santé de proposer le déremboursement de certaines spécialités. Cette information doit être diffusée en direction des médecins afin de les sensibiliser aux résultats de cette évaluation et de leur présenter les réponses thérapeutiques de substitution.

Audition de MM. Frédéric VAN ROEKEGHEM, directeur général de la Caisse nationale de l'assurance maladie des travailleurs salariés (Cnam) et Hubert ALLEMAND, médecin conseil national, de M. Claude BÉRAUD, professeur honoraire à l'Université de Bordeaux et de M. Jacques CARON, président de la commission nationale de pharmacovigilance de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps)
(mardi 7 mars 2006)

Au cours d'une première séance tenue dans la matinée du mardi 7 mars 2006 , sous la présidence de M. Gilbert Barbier, président , la mission d'information a procédé à l'audition de MM. Frédéric Van Roekeghem, directeur général de la Caisse nationale de l'assurance maladie des travailleurs salariés (Cnam) et Hubert Allemand, médecin conseil national .

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a souhaité avoir connaissance des principaux éléments statistiques retraçant la place du médicament dans les dépenses d'assurance maladie.

M. Frédéric Van Roekeghem , directeur général de la Cnam , a indiqué que les dépenses de médicaments ont représenté plus de 20 milliards d'euros de dépenses d'assurance maladie en 2005, soit plus du tiers des dépenses de soins ville et 15 % de l'objectif national de dépenses d'assurance maladie (Ondam) en 2005. L'évolution de ces dépenses est particulièrement dynamique avec une croissance de 5,1 % en 2005, contre 3,5 % pour l'ensemble de l'Ondam.

En 2006, compte tenu des mesures arrêtées par le Gouvernement (baisse des prix, commercialisation de nouveaux génériques) la part de ces dépenses dans l'Ondam devrait être moins importante.

Il a précisé que ces statistiques concernent les dépenses de médicaments remboursées par l'assurance maladie, qu'il convient de ne pas confondre avec le chiffre d'affaires global de l'industrie pharmaceutique pour la même période, ni même le chiffre d'affaires des pharmacies d'officine et les sommes dépensées pour l'acquisition de médicaments remboursables.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a voulu savoir si cette somme inclut les médicaments distribués par l'intermédiaire des pharmacies hospitalières.

M. Frédéric Van Roekeghem a indiqué que l'assurance maladie ne peut pas contrôler les cessions de médicaments assurées par les pharmacies hospitalières, et donc ne peut établir précisément leurs coûts. Un nouveau système de codage informatique qui doit entrer en vigueur en 2006 permettra de remédier à cette situation.

M. François Autain a fait remarquer que la Cour des comptes a estimé le coût des médicaments distribués par l'intermédiaire des pharmacies hospitalières.

M. Frédéric Van Roekeghem a reconnu qu'il est tout a fait possible d'établir des estimations, mais qu'il n'existe pas pour autant de statistiques précises sur cette question, comme elles peuvent exister dans le domaine des soins de ville.

Faisant part de son expérience professionnelle, M. Dominique Leclerc a souligné que les ordonnances établies dans les établissements de santé prescrivent peu de médicaments génériques et que, souvent, le nom du praticien qui a rédigé l'ordonnance n'est pas indiqué.

M. Frédéric Van Roekeghem a indiqué que l'assurance maladie est en train de redéfinir sa politique en matière hospitalière. Il a estimé que la politique d'acquisition des médicaments hospitaliers peut être optimisée, notamment pour les produits les plus coûteux. Ces évolutions sont en cours, les premières démarches en ce sens ont été entamées en collaboration entre l'assurance maladie et l'Etat qui assure la tutelle des établissements de santé.

Il a considéré que la situation actuelle met l'assurance maladie dans une situation inconfortable, puisqu'elle doit développer une politique globale de gestion du risque tout en manquant d'informations détaillées sur les dépenses hospitalières.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a voulu connaître le rôle que joue l'assurance maladie dans cette procédure complexe qui in fine débouche sur la commercialisation d'un médicament et sa prise en charge par la collectivité.

M. Frédéric Van Roekeghem a précisé que l'Union nationale des caisses d'assurance maladie (Uncam) ne participe pas aux travaux de la commission d'autorisation de mise sur le marché (AMM). Une fois l'AMM délivrée, l'Uncam est associé au processus de décision soit à titre consultatif (commission de la transparence), soit à titre délibératif (Comité économique des produits de santé [CEPS]). L'Uncam fixe par ailleurs le taux de participation des assurés pour les médicaments inscrits sur la liste des médicaments remboursables en ville et rétrocédés à l'hôpital.

Enfin, la décision d'inscription sur la liste des médicaments remboursables relève de la seule autorité du ministre chargé de la santé et de la sécurité sociale.

Il a rappelé que le choix du taux de participation des assurés varie entre 35 % et 65 % selon la nature de sa pathologie et qu'il est fixé en fonction des avis de la commission de la transparence qui évalue le service médical rendu (SMR) d'un médicament. Lorsque le SMR est dit insuffisant, le directeur de l'Uncam informe le ministre qu'il n'est pas en mesure de fixer un taux de remboursement et l'invite le cas échéant à ne pas inscrire cette spécialité sur la liste des médicaments remboursables. Lorsque la commission de la transparence a jugé qu'un médicament n'apportait pas d'amélioration du service médical rendu, l'Uncam intervient au sein du comité économique des produits de santé afin que l'inscription du produit n'entraîne pas de surcoût pour l'assurance maladie. Le directeur de l'Uncam peut également saisir le ministre sur l'opportunité d'inscrire le produit.

M. Frédéric Van Roekeghem a observé que le circuit administratif du médicament est très segmenté : il fait intervenir, en les juxtaposant, les décisions des experts sur l'évaluation du bénéfice-risque (l'Association française de sécurité sanitaire et des produits de santé [Afssaps] ou l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments [EMEA]), puis sur l'évaluation du service médical rendu et de son éventuelle amélioration (Haute Autorité de santé [HAS]), sur la fixation de son prix (CEPS) puis sur son taux (Uncam) et enfin l'Etat décide de son inscription au remboursement. Ce système n'a pas permis d'éviter que de nouveaux médicaments, sans amélioration de service médical, entrent sur le marché ou, parfois, détournent par association à une autre molécule, la politique du générique.

Les voies d'amélioration du système actuel reposent vraisemblablement sur une plus grande indépendance des experts et une transparence accrue des motivations des avis des commissions, plus de rigueur dans l'appréciation des améliorations du service médical rendu (ASMR) et la prise en compte des aspects médico-économiques.

Il a indiqué que certains pays étrangers ont mis en oeuvre des systèmes similaires à la France, tandis que d'autres s'en distinguent plus radicalement.

A titre d'exemple, l'Autriche a créé, au sein de l'Union centrale des organismes d'assurance sociale, une commission d'évaluation du médicament chargée de donner son avis sur le classement des médicaments en trois catégories : en rouge, les nouveaux médicaments dont le prix en fixé au niveau de la moyenne des prix pratiqués dans l'Union européenne ; en jaune, les principes actifs coûteux à SMR important ; en vert, les médicaments à prescription libre. Pour les deux premières catégories, la prescription est soumise à entente préalable et contrôlée par l'assurance maladie. Par ailleurs, le prescripteur doit justifier le motif de son indication lors de la première prescription.

La Nouvelle-Zélande, dont le système de santé bénéficie de modes de régulation efficaces, utilise la technique d'appel d'offres qui oblige les autorités à faire valoir le pouvoir d'achat de la collectivité pour négocier de meilleurs prix avec les différentes firmes pharmaceutiques, autant dans l'intérêt des patients que dans celui de l'assurance maladie. Elles peuvent conclure des contrats prix-volume avec les entreprises pharmaceutiques qui font l'offre la plus avantageuse. En laissant de la sorte jouer une concurrence ouverte, il semble possible d'obtenir d'importantes réductions de prix. Par exemple, la Simvastatine générique y est 80 % moins chère que le produit princeps en Belgique.

La France, loin d'avoir les caractéristiques de ces pays, ne peut transposer ces modèles. Cependant, dans un premier temps, il pourrait être envisagé d'aligner le traitement d'inscription au remboursement des médicaments sur celui des actes médicaux en confiant cette compétence à l'Uncam. A l'instar des actes médicaux, le ministre pourrait conserver le pouvoir d'imposer l'inscription d'un médicament pour des raisons de santé publique, la responsabilité de la sécurité sanitaire restant celle de l'Etat et des agences créées à cet effet.

M. Gilbert Barbier, président , s'est interrogé sur les résultats de la maîtrise médicalisée conventionnelle, notamment en matière de prescriptions d'antibiotiques.

M. François Autain a indiqué que, dans son rapport de septembre 2005 consacré à la sécurité sociale, la Cour des comptes s'est livrée à une critique sévère des accords de bon usage de soins conclus entre les médecins et l'assurance maladie. Selon la Cour, ces accords contractuels ont permis d'augmenter la rémunération des médecins sans contrepartie en termes d'amélioration des pratiques médicales. Par ailleurs, il a rappelé que l'accord conventionnel de 2002, signé entre les représentants des médecins généralistes et l'assurance maladie prévoyait qu'en échange d'une revalorisation du tarif de la consultation, les praticiens s'engagent à rédiger leurs ordonnances en utilisant la dénomination commune internationale des molécules (DCI), et non plus les noms de marques des médicaments prescrits. Il a estimé que les résultats obtenus dans ce domaine sont médiocres.

M. Frédéric Van Roekeghem a jugé que le recours à la prescription en DCI présentait un grand intérêt lorsque l'acception des génériques par les assurés était faible et qu'il était indispensable de développer une prescription sans nom de marques. Aujourd'hui, les études d'opinion font apparaître une nette évolution de la perception des assurés à l'égard des génériques et la nécessité de prescrire en DCI ne répond plus aux mêmes impératifs.

Après avoir indiqué que les résultats de la maîtrise médicalisée font apparaître une baisse de 13 % de la prescription d'antibiotiques sur la période 2003-2005, M. Frédéric Van Roekeghem a estimé que la maîtrise médicalisée conventionnelle peut obtenir des résultats probants en matière de réduction ou d'optimisation de la prescription. Cela suppose de développer un suivi individualisé des médecins. Les délégués de l'assurance maladie sont chargés d'assurer ce suivi et de fournir aux médecins les informations utiles sur leurs pratiques médicales ainsi que des éléments de comparaison avec la pratique de leurs confrères.

M. Gilbert Barbier, président , s'est interrogé sur le rôle confié au service médical de l'assurance maladie.

M. François Autain a souhaité avoir des précisions sur les compétences des délégués de l'assurance maladie (Dam).

M. Frédéric Van Roekeghem a rappelé qu'avant la loi du 13 août 2004 relative à l'assurance maladie, le service médical de l'assurance maladie ne disposait pas d'une gamme de sanctions efficace, puisqu'il n'avait à sa disposition que le recours à un entretien confraternel ou le déconventionnement du médecin. Dans un cas comme dans l'autre, ces sanctions n'étaient pas pertinentes, puisqu'elles donnaient à choisir entre le pistolet à eau et la bombe atomique. Le contrôle médical dispose aujourd'hui d'une palette de sanctions plus étoffée, avec notamment l'instauration de sanctions financières, qui lui permet d'ajuster son action en fonction de la gravité des infractions constatées.

Il a précisé que l'assurance maladie mettrait prochainement en place des systèmes de vérification automatisée des prescriptions.

M. Hubert Allemand a souligné que l'assurance maladie développe d'ores et déjà des actions en matière de iatrogénie, notamment en direction des assurés de plus de soixante-cinq ans qui prennent plus de sept médicaments par jour, soit une population d'environ 1,5 million de personnes.

Le service médical fournit une assistance aux médecins traitants sous la forme d'une analyse de la prescription afin de s'assurer qu'il n'y pas de molécules redondantes, ni de risques d'interaction indésirable. Cette expertise est réalisée à partir des recommandations émises par l'Afssaps.

L'objectif recherché est d'agir sur les comportements, mais cette action a des limites et l'expérience montre qu'il est surtout possible d'agir sur les nouveaux traitements.

Dans le domaine du contrôle, les Dam ont pour mission d'informer les médecins sur les objectifs de la maîtrise médicalisée tandis que les praticiens conseils interviennent en deuxième intention, notamment en direction des grands prescripteurs. Une action particulière a ainsi été engagée sur le champ des statines avec la collaboration des Dam et du service médical.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a voulu savoir dans quelles conditions l'assurance maladie exploite le contenu de ces bases de données pour développer sa politique de gestion du risque.

M. Gilbert Barbier, président , s'est interrogé sur les informations parues dans la presse faisant état de la vétusté du système d'information de l'assurance maladie.

M. Frédéric Van Roekeghem a indiqué que l'utilisation des données de santé par l'assurance maladie peut être appréhendée en trois temps :

- de 2000 à 2004 : les bases médicales individuelles anonymisées ont permis de mettre au point de nombreux travaux destinés à évaluer la qualité de la pratique médicale et la consommation des produits de santé. Il s'agit d'études à caractère médical plutôt que médico-économique (ex. : diabète, asthme) ou des études intéressant des populations moins nombreuses, mais avec une incidence forte en termes de santé publique (l'étude sur les substitutifs aux opiacés) ;

- en 2004-2005 : l'assurance maladie a mis l'accent sur l'exploitation de ces études en développant des actions concrètes, notamment sur les prescriptions de statines et d'anxiolytiques, d'antibiotiques et de génériques, en direction des prescripteurs libéraux et des assurés ;

- à partir de 2006, l'assurance maladie analyse les soins réalisés et l'usage du médicament de deux affections de longue durée : le diabète et l'hypertension artérielle. A partir d'une analyse médico-économique de la consommation de soins des patients atteints de ces pathologies, des profils de consommation sont identifiés, ce qui permet de mieux comprendre l'usage effectif du médicament.

Ces analyses vont permettre de développer une politique de prévention qui est aujourd'hui quasi inexistante.

Par ailleurs, il a précisé que l'assurance maladie va faciliter la consultation de ses bases par les autres acteurs du système de santé. Une politique d'ouverture calquée sur le modèle mis en oeuvre par l'Institut national de la statistique et des études économiques (Insee) sera progressivement mise en place. Elle comportera trois niveaux, des données accessibles gratuitement par l'intermédiaire du site Internet de l'assurance maladie, des extractions statistiques réalisées pour le compte d'un tiers dans le cadre d'un accord conventionnel et enfin des études réalisées sur demande. Les deux derniers niveaux feront l'objet d'une rémunération.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a voulu savoir si l'assurance maladie participe à la réalisation ou au financement d'études post-AMM.

M. Frédéric Van Roekeghem a indiqué que tel est bien le cas pour la réalisation des études post-AMM. Un groupement d'intérêt scientifique (GIS) créé entre la direction générale de la santé (DGS), la direction de la sécurité sociale (DSS), la caisse nationale de l'assurance maladie des travailleurs salariés (Cnam) et l'institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) aux fins d'améliorer la connaissance de l'impact de certains médicaments sur la santé publique après leur commercialisation (études dites « post-AMM ») a fait l'objet de la signature d'une convention le 8 août 2004. Un comité de liaison des études post-AMM a été constitué et s'est réuni le 13 septembre 2005 et le 7 février 2006. C'est ce comité de liaison, auquel la Cnam participe, qui devrait débattre à l'avenir de l'utilité de demander aux industriels des études s'appuyant sur les bases de données de l'assurance maladie.

Il a estimé que ces études post-AMM sont nécessaires. Cependant leur existence ne doit pas pallier l'éventuelle absence de sérieux des études réalisées avant l'autorisation de mise sur le marché des médicaments, et par là même dégager la responsabilité des acteurs en amont du circuit administratif du médicament.

De même, pour être respectées, ces études doivent faire l'objet d'un financement clarifié. Et, compte tenu des enjeux de santé publique sous-jacents, se pose également fortement la question de la propriété intellectuelle de leurs résultats, lesquels appartiennent au seul laboratoire promoteur.

M. Hubert Allemand a précisé que l'utilisation des statistiques collectées au travers des bases de l'assurance maladie doit être entourée de nombreuses précautions. La première étude post-AMM, utilisant les bases de données de l'assurance maladie, a été l'étude dite CADEUS (anticox2) au cours de laquelle la Cnam a fourni des données sur 240.000 patients à l'université de Bordeaux qui a interrogé les malades et les médecins traitants par écrit, avec un taux de participation faible (20 %). Le déroulement de cette étude a été émaillé de plaintes venant de patients, qui comprenaient mal que les données de remboursement les concernant aient été transmises à une équipe de chercheurs. Il convient donc de prendre en compte cette première expérience pour encadrer l'utilisation future des données statistiques extraites des bases de la Cnam.

Il a jugé ces études indispensables pour contrebalancer celles menées par les laboratoires, seule source à partir de laquelle le champ de prescription d'un médicament est défini. Il a souligné que la question de l'indépendance des experts est un vrai problème, cette communauté scientifique pouvant dans certain cas être trop proche de l'industrie au détriment des enjeux de santé publique qui accompagnent la mise sur le marché d'un médicament.

M. François Autain s'est interrogé sur le fonctionnement de la commission d'AMM et s'est étonné que les médicaments recevant une AMM bénéficient quasi automatiquement d'une prise en charge par l'assurance maladie.

M. Frédéric Van Roekeghem a précisé que le rôle de la commission d'AMM est de s'assurer que les règles de la sécurité sanitaire sont respectées. Il a reconnu que la plupart des médicaments recevant une AMM bénéficient d'une prise en charge collective.

M. François Autain a voulu savoir quel est l'intérêt, pour la santé publique, de disposer de plusieurs médicaments traitant les mêmes pathologies.

M. Frédéric Van Roekeghem a insisté sur la nécessité de contrôler le respect des indications thérapeutiques qui accompagnent l'AMM.

M. François Autain a fait valoir que la Nouvelle-Zélande n'a autorisé la mise sur le marché que de deux statines seulement, avec des résultats satisfaisants en matière de santé publique.

M. Frédéric Van Roekeghem est convenu que la limitation du nombre de statines commercialisées permettrait à l'assurance maladie d'économiser plusieurs millions d'euros.

M. François Autain a estimé que le nombre important de statines en circulation en France n'est pas anodin en termes de santé publique, car les risques de complications pour les malades sont accrus d'autant.

Il a considéré que les liens existant entre les membres de la commission d'AMM et les laboratoires pharmaceutiques empêchent la limitation des décisions d'AMM. Jugeant l'indépendance absolue irréaliste, il a souhaité que la commission d'AMM comprenne des experts librement choisis par les différentes parties (Etat, assurance maladie, professionnels de santé, laboratoires, etc.). L'AMM ou, à tout le moins, le remboursement du médicament, devraient être jugés à l'aune d'un critère de progrès thérapeutique.

M. Frédéric Van Roekeghem a estimé que l'assurance maladie doit décider elle-même du taux de remboursement applicable.

M. François Autain a souhaité savoir comment l'assurance maladie s'implique dans la formation médicale continue et a demandé aux représentants de la Cnam une opinion sur le rôle joué par l'industrie pharmaceutique en la matière.

M. Frédéric Van Roekeghem a jugé essentiel de former régulièrement les médecins. Cette formation doit, dans l'idéal, être indépendante des laboratoires, ce qui est aujourd'hui impossible en l'absence d'un nombre suffisant d'experts indépendants.

L'assurance maladie est, à ce jour, incapable de proposer aux médecins une formation concurrente, car elle ne dispose pas des moyens humains de haut niveau nécessaires. La majorité des praticiens hospitaliers sont, de fait, liés à l'industrie pharmaceutique, qui finance en partie la recherche médicale. Il a rappelé que, en échange des revalorisations d'honoraires, l'assurance maladie tente de limiter la prescription de médicaments par les médecins libéraux.

Il a estimé que des économies pourraient également être envisagées grâce à une utilisation mieux encadrée des dispositifs médicaux. A cet effet, un codage a été mis en place en 2005 et une étude est en cours sur les lits médicalisés.

M. Hubert Allemand a considéré que la prochaine classification commune des actes médicaux techniques fera apparaître des contrastes considérables entre les régions et les services dans l'utilisation de dispositifs médicaux.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a regretté que l'hôpital soit trop souvent laissé à l'écart des réformes, comme le dossier médical personnalisé (DMP) et l'informatisation, et que la médecine de ville soit seule à être mise à contribution pour limiter les dépenses de santé.

M. Frédéric Van Roekeghem a estimé que la facturation individuelle à l'hôpital, prévue en 2009, doit être accélérée car elle donnera une vision transparente du mode et du type d'actes facturés.

Il a reconnu que l'hôpital doit participer à l'effort collectif d'économie, faute de quoi les médecins libéraux refuseront de s'investir dans la réforme.

Au cours d'une seconde séance tenue dans l'après-midi, sous la présidence de M. Gilbert Barbier, président , la mission d'information a d'abord procédé à l' audition de M. Claude Béraud, professeur honoraire à l'Université de Bordeaux .

M. Claude Béraud a tout d'abord fait état de trois dates importantes dans l'histoire de la prise de conscience de la nécessité de mesurer non seulement l'efficacité, mais aussi la sécurité sanitaire des médicaments : en 1938, la première intoxication massive aux Etats-Unis par un médicament a conduit à la création de la Food and Drugs administration (FDA), initialement chargée de vérifier le caractère non toxique des médicaments ; en 1942, à la suite de la multiplication de cas de décès dus à la prise de thalidomide, le gouvernement français a rendu obligatoire la déclaration des cas de décès liés à une intoxication médicamenteuse et la mise en oeuvre d'essais cliniques préalablement à la mise sur le marché des médicaments ; en 2004-2005 enfin, l'affaire du Vioxx et du Celebrex a mis en lumière la nécessité de contrôler la sécurité sanitaire des médicaments.

Il a reconnu que la procédure actuelle d'autorisation de mise sur le marché (AMM) des médicaments ne s'attache pas à vérifier la sécurité sanitaire de ceux-ci, mais uniquement leur efficacité par rapport à un produit de référence. Les laboratoires mettent en place des protocoles d'essais entachés d'un certain nombre de biais méthodologiques : ainsi, les patients retenus pour les tests sont sélectionnés de façon à limiter les risques d'effets secondaires et le produit de référence est souvent sous-dosé de façon à mettre en lumière une plus grande efficacité du nouveau médicament. Prenant l'exemple du Vioxx, il a observé que les études fournies par le laboratoire sur ce médicament faisaient état d'une fréquence plus importante des accidents cardiovasculaires chez les patients traités par ce médicament que chez ceux traités par le médicament de référence, à savoir le Naproxène, mais ces études mettaient cette fréquence accrue sur le compte de l'absence d'effet protecteur cardiovasculaire dans le cas du Vioxx, et non sur un défaut du médicament lui-même. Telle est la raison pour laquelle il a insisté sur la nécessité pour l'Agence du médicament d'avoir ses propres experts, notamment en termes de méthodologie et de statistiques, de façon à analyser les protocoles et les choix méthodologiques utilisés dans les études organisées par les laboratoires.

S'agissant de la commission de la transparence aujourd'hui intégrée à la Haute Autorité de santé, M. Claude Béraud a indiqué que celle-ci se réunit tous les quinze jours pour examiner un minimum de quarante dossiers par séance et que cet ordre du jour chargé rend impossible un examen approfondi des études fournies par les laboratoires.

Il a ensuite insisté sur la nécessité de garantir l'indépendance des experts, considérant que ceux qui ont testé le médicament sont certes ceux qui le connaissent le mieux, mais qu'ils ne sont pas les mieux placés pour apprécier son intérêt en termes de santé publique. Il a toutefois estimé que la déclaration d'intérêt n'est pas l'instrument le plus efficace pour y parvenir et il a exprimé sa préférence pour un dispositif de publicité des débats, aussi bien lors de l'attribution de l'AMM que devant la commission de transparence. Il a observé qu'aux Etats-Unis, les réunions de la FDA concernant les autorisations de mise sur le marché de médicaments sont enregistrées et que leurs comptes rendus sont publiés sur internet. Les votes sont nominatifs et le compte rendu fait état des explications de vote de chacun des membres de la commission. Les réunions s'y tiennent en deux temps : une première partie est consacrée à l'audition du laboratoire concerné tandis que la seconde, qui aboutit au vote sur l'AMM, se déroule hors de la présence des industriels.

M. Claude Béraud a expliqué que les industriels attachent plus d'importance à la décision de la commission de la transparence qu'à l'autorisation de mise sur le marché elle-même : dès lors que le médicament est au moins aussi efficace que le produit de référence et qu'il n'est pas notoirement dangereux, l'AMM est presque automatique. A l'inverse, les laboratoires maîtrisent mal le processus de fixation du niveau d'amélioration du service médical rendu (ASMR) par la commission de la transparence. Il a toutefois reconnu que celle-ci ne s'attache encore une fois qu'à l'efficacité relative du médicament, celle-ci permettant de fixer son taux de remboursement par la sécurité sociale, et non à son degré de sécurité sanitaire. Il a enfin regretté la présence de représentants de l'industrie pharmaceutique au sein de la commission de la transparence, estimant qu'elle conduit à une autre forme de pression sur les autres membres de la commission.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , s'est étonnée de l'influence des représentants des laboratoires au sein même de la commission de la transparence, estimant que, compte tenu de leur nombre respectif, les autres membres de la commission auraient les moyens d'emporter la décision. Elle s'est également étonnée du fait que le compte rendu des décisions de la commission puisse être dicté en présence de ces mêmes représentants.

M. Claude Béraud a insisté sur le fait que les décisions sont en général prises de manière consensuelle et rarement mises aux voix. Il a confirmé que le compte rendu des décisions est établi devant les représentants des laboratoires.

M. Gilbert Barbier, président , s'est interrogé sur le niveau auquel devrait être traitée la question de la sécurité sanitaire des médicaments et a indiqué sa préférence pour une prise en compte de cette question dès l'AMM.

M . François Autain s'est inquiété de la multiplication des AMM accordées à des médicaments qui n'apportent rien de plus en termes d'efficacité et d'ASMR, considérant que cette multiplication pose un problème de iatrogénie. Il s'est également indigné du fait que les laboratoires s'exonèrent de leur obligation de mener des essais cliniques préalables en promettant de mettre en place des études post-AMM.

M. Claude Béraud a admis que la question de la sécurité sanitaire devrait être traitée en amont de la commission de la transparence. Il a par ailleurs souligné que le nombre des essais préalables à l'AMM ne garantit pas l'absence de tout risque sanitaire, compte tenu des biais qu'ils sont susceptibles de présenter. Il a ainsi expliqué que les laboratoires ciblent leurs demandes d'AMM sur des pathologies précises et limitent, dès lors, leurs essais à ces indications, alors qu'il serait plus sûr, en termes de santé publique, que ce soit l'agence du médicament qui définisse les indications pour chaque médicament au vu d'essais plus exhaustifs.

Il s'est également inquiété de la multiplication des AMM attribuées à des médicaments qui agissent uniquement sur des critères intermédiaires, mais qui n'ont pas d'effets sur le plan terminal : tel est le cas, par exemple, des médicaments efficaces pour réduire le taux de cholestérol sanguin, mais qui n'ont pas d'effets pour diminuer la mortalité ou les accidents cardiovasculaires graves. Il en a conclu que beaucoup d'AMM sont attribuées pour des raisons purement économiques : dès lors que le médicament est efficace et non dangereux, il a l'assurance d'obtenir une AMM au nom du respect de la concurrence et de la libre entreprise.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , s'est étonnée de l'incapacité de la commission de la transparence à dénoncer les biais constatés dans les études fournies par les laboratoires à l'occasion de l'examen de l'ASMR de certains médicaments.

M. Claude Béraud a expliqué que la dénonciation de ces biais se heurte à l'absence de transmission du dossier d'AMM aux membres de la commission de la transparence. Il a également expliqué que la commission ne peut pas savoir a priori comment le médicament va être utilisé et donc, si ses conditions d'administration seront similaires à celles testées en laboratoire. Il a par ailleurs indiqué que le prix fixé par le comité économique des produits de santé (CEPS) pour chaque médicament n'avait rien à voir avec son efficacité ou son service médical rendu.

M. François Autain a considéré que les AMM devraient être dorénavant réservées aux médicaments plus efficaces que les produits de référence existants et que la commission de la transparence devrait s'abstenir de fixer une ASMR lorsque le laboratoire est dans l'incapacité de fournir un réel point de comparaison.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , s'est interrogée sur le rôle des visiteurs médicaux, qui sont souvent accusés d'inciter les médecins à élargir leurs prescriptions.

M. Claude Béraud a observé qu'un nombre croissant de médecins refuse désormais de recevoir des visiteurs médicaux. Il a estimé que ces derniers sont incapables d'apporter aux praticiens une information fiable, mais il s'est interrogé sur la capacité du système de santé français à remplacer le système des visiteurs médicaux par un dispositif plus efficace d'informations sur les innovations thérapeutiques.

En conclusion, M. Claude Béraud a douté de la possibilité de modifier réellement la règle selon laquelle les AMM sont attribuées presque automatiquement dès lors que le médicament est efficace et non dangereux. Il a expliqué qu'on peut en revanche limiter la portée de certaines AMM à des indications précises, à des populations pour lesquelles les autres médicaments sont inefficaces ou encore aux populations pour lesquelles des études post-AMM ont été menées. Il a estimé que les essais post-AMM gagneraient à être organisés et coordonnés par une agence, également chargée de l'information du public et des prescripteurs. Cette mission devrait être confiée à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) plutôt qu'à la Haute Autorité de santé (Has), car l'Afssaps est déjà compétente en matière de publicité sur les médicaments.

Puis la commission a procédé à l' audition de M. Jacques Caron, président de la commission nationale de pharmacovigilance de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps).

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a souhaité connaître les procédures nationales et européennes qui règlementent la surveillance des médicaments après leur mise sur le marché, ainsi que le rôle de la commission nationale de pharmacovigilance dans ce cadre. Elle a demandé des précisions sur la composition de la commission et les procédures selon lesquelles ses avis sont rendus. Elle s'est enfin interrogée sur l'efficacité du système en matière de sécurité des patients et de qualité des soins.

M. Jacques Caron, président de la commission nationale de pharmacovigilance de l'Afssaps , a rappelé que le système français de pharmacovigilance est décentralisé en trente et un centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV), dont le premier a vu le jour en 1974. Les CRPV ont pour vocation de recueillir les notifications d'effets indésirables des médicaments effectuées par les médecins, les pharmaciens et, dans une moindre mesure, les sages-femmes et les chirurgiens-dentistes. Ces notifications sont ensuite saisies dans la base de données nationale de l'Afssaps.

Il s'agit donc d'un système d'alerte spontané, par définition non exhaustif. Près de 10.000 effets indésirables sont constatés chaque année par ce biais, soit 25 % des notifications recueillies au niveau européen, ce qui place le système de pharmacovigilance français en tête en termes de résultats. Toutefois, il ne donne qu'une image partielle de la situation. En effet, une enquête a été menée en 1998 dans les hôpitaux français, faisant état d'un total de 130.000 effets indésirables observés chaque année en leur sein.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé si le système pâtit de l'insuffisante mobilisation des médecins en matière de pharmacovigilance.

M. Jacques Caron a estimé que les résultats obtenus en France sont satisfaisants, même si le dispositif peut encore être amélioré.

M. Gilbert Barbier, président , a souhaité savoir si le développement des moyens de notification en ligne peut constituer une source d'amélioration.

M. Jacques Caron a estimé que l'informatisation du système n'aura pas de répercussion majeure sur son utilisation par les professionnels de santé, dans la mesure où ils continueront à notifier directement les effets indésirables constatés au CRPV. En revanche, le centre répercutera ensuite ces résultats à l'Afssaps via Internet, ce qui simplifiera singulièrement les procédures administratives.

Il a rappelé que les CRPV ont également d'autres missions : l'information et la formation initiale et continue des médecins sur les médicaments, ainsi que les expertises demandées par l'Afssaps sur tel ou tel produit.

Le comité technique de pharmacovigilance, qui regroupe les responsables des CRPV, se réunit une fois par mois pour étudier les produits pour lesquels de nombreux effets indésirables ont été signalés. Le comité peut décider de lancer une alerte ou de demander une enquête plus approfondie. Le temps de réactivité du système dépend donc du degré d'acuité plus ou moins fort du signal d'alarme envoyé par les praticiens.

M. Gilbert Barbier, président , a fait valoir que le système institutionnel de pharmacovigilance est souvent devancé par les laboratoires pharmaceutiques.

M. Jacques Caron a considéré qu'il s'agit de la conséquence logique du double système de pharmacovigilance existant, celui de l'Afssaps et celui de l'industrie, le second étant souvent plus réactif, dans la mesure où les laboratoires disposent de données au niveau mondial.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a demandé si ces données sont connues des laboratoires grâce aux informations recueillies chez les praticiens par les visiteurs médicaux.

M. Jacques Caron a indiqué que l'information est également transmise directement par les médecins aux laboratoires. Quand une enquête est décidée par le comité technique, la commission nationale de pharmacovigilance recueille l'ensemble des informations disponibles sur le produit concerné dans la base de données de l'Afssaps et au sein du laboratoire.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a souhaité connaître les règles applicables à la commission nationale de pharmacovigilance pour la publicité de ses travaux.

M. Jacques Caron a précisé que les procès-verbaux du comité technique et de la commission nationale de pharmacovigilance peuvent être consultés sur demande.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur, a considéré que ce système ne garantit pas l'information de l'ensemble des citoyens.

M. Jacques Caron a fait valoir que de nombreux médecins et journalistes consultent régulièrement ces procès-verbaux. Il a indiqué que l'Afssaps organise également des conférences de presse sur les décisions de pharmacovigilance les plus importantes et qu'à partir du deuxième trimestre de l'année 2006, en application de la réglementation européenne, les procès-verbaux, y compris les avis contradictoires exprimés, seront accessibles sur le site Internet de l'agence.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a estimé que la directive de 2004 aurait pu être appliquée par l'Afssaps de manière anticipée en matière de publicité des travaux des commissions.

M. Jacques Caron a indiqué que des difficultés pratiques d'organisation de la mise en accessibilité des documents l'en ont empêchée.

Il a indiqué que, lorsque l'enquête de pharmacovigilance décidée par le comité technique est terminée, le dossier est présenté devant la commission nationale de pharmacovigilance. Celle-ci compte trente-huit membres : six le sont de droit et représentent la direction générale de la santé (DGS), l'Afssaps, la direction de l'hospitalisation et de l'organisation des soins (DHOS), l'institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), la commission nationale des stupéfiants et des psychotropes et la commission nationale de pharmacovigilance vétérinaire de l'agence française de sécurité sanitaire des aliments (Afssa). Les trente-deux autres sont des experts (médecins, pharmaciens, toxicologues, etc.) et des représentants des laboratoires et des malades nommés par le ministre chargé de la santé.

La commission se réunit tous les deux mois pour examiner les dossiers, dont les rapporteurs sont membres du comité technique. Dans un premier temps, le laboratoire est invité à exposer ses arguments. Pour ce faire, il peut même disposer de ses propres experts. La commission délibère ensuite et rend un avis au directeur général de l'Afssaps (suspension ou retrait du médicament, modification de l'information, lettre aux prescripteurs, communiqué de presse, etc.) qui est libre de le suivre ou de prendre une décision différente. A chaque réunion, la commission examine en moyenne trois à cinq dossiers, soit une trentaine par an.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a demandé si la pharmacovigilance est aujourd'hui correctement et suffisamment enseignée dans les facultés de médecine et de pharmacie.

M. Jacques Caron a estimé que l'enseignement en pharmacovigilance, et plus généralement en matière de médicament, est notoirement insuffisant. Il a souhaité que les formations en pharmacologie et en thérapeutique soient renforcées. Une meilleure connaissance des praticiens dans ce domaine conduirait en outre à une diminution des prescriptions.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , s'est interrogée sur la possibilité d'élargir le système de notification des effets indésirables aux patients eux-mêmes.

M. Jacques Caron a reconnu qu'il s'agit d'une question récurrente au sein de l'Afssaps. Une expérience a été menée en ce sens auprès de patients séropositifs, mais ne s'est pas avérée concluante par rapport aux effets déjà notifiés par les professionnels de santé.

Une seconde expérience est actuellement en cours pour essayer de mettre en place un système de notification indirecte par les patients via les associations de malades. Une vingtaine d'entre elles participent à cet essai.

Il a estimé qu'un système de notification commune par le praticien et le patient serait plus efficace et éviterait les démarches individuelles destinées à la seule réparation du préjudice.

Il a rappelé que les pharmaciens ont un rôle essentiel à jouer lors de la délivrance du traitement, même s'ils notifient encore peu aux CRPV (en 2005, 87 % des notifications étaient le fait des médecins).

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a demandé si les visiteurs médicaux ont une responsabilité dans l'information, parfois incomplète, des médecins sur les effets secondaires néfastes des médicaments.

M. Jacques Caron a rappelé que la visite médicale permet à de nombreux médecins de s'informer sur les nouvelles thérapeutiques. Il a reconnu que l'information dispensée dans ce cadre n'est pas toujours objective et a estimé que la mise en oeuvre de la charte, qui oblige le visiteur médical à fournir le service médical rendu (SMR) et l'amélioration du service médical rendu (ASMR) du médicament, pourra remédier à cette situation. Il a toutefois jugé illusoire de demander aux délégués médicaux de dresser un panorama complet des effets indésirables possibles durant leur visite.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé si certains accidents sont dus à une mauvaise utilisation des dénominations communes internationales (DCI) par les prescripteurs.

M. Jacques Caron l'a démenti. Il a précisé que les accidents sont également nombreux chez les enfants, pour qui la prescription est souvent délicate. Il a estimé, à cet égard, que les laboratoires doivent améliorer l'information inscrite sur les conditionnements des médicaments destinés aux enfants.

Audition de Mmes Danièle TOUPILLIER, chef de service du Pôle professions de santé et affaires générales à la Direction de l'hospitalisation et de l'organisation des soins (DHOS) et Maud LAMBERT-FENERY, chef de bureau et de M. Bernard ORTOLAN, président du Conseil national de la formation médicale continue des médecins libéraux
(mardi 14 mars 2006)

Réunie le mardi 14 mars 2006 , sous la présidence de M. Gilbert Barbier, président, la mission d'information a tout d'abord procédé à l'audition de Mmes Danièle Toupillier, chef de service du Pôle professions de santé et affaires générales à la Direction de l'hospitalisation et de l'organisation des soins (DHOS) et Maud Lambert-Fenery, chef de bureau .

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a voulu connaître les règles qui encadrent les activités d'expertise exercées par les praticiens hospitaliers pour le compte des agences sanitaires ou des laboratoires pharmaceutiques.

Mme Danièle Toupillier a indiqué que les personnels concernés sont régis par des règles différentes suivant leur statut professionnel. Il convient ainsi de distinguer les praticiens hospitaliers (PH), les professeurs d'université-praticiens hospitaliers (PU-PH) dont la gestion statutaire relève d'une double tutelle exercée par le ministère chargé de l'enseignement supérieur et le ministère chargé de la santé, et les praticiens sous statut contractuel. Le temps de service est un autre élément à prendre en compte, les règles s'appliquant aux praticiens exerçant à temps plein étant différentes de celles appliquées aux professionnels médicaux exerçant à temps partiel.

A titre d'exemple, les PH dont le service à temps plein comprend dix demi-journées par semaine, peuvent bénéficier d'une décharge de service égale à deux demi-journées pour exécuter des activités d'intérêt général. Si ces activités sont exercées pour le compte de l'établissement employeur, elles ne font pas l'objet d'une rémunération supplémentaire. Dans le cas où ces actes sont accomplis pour le compte d'un autre établissement, ils doivent alors faire l'objet d'un contrat entre le PH et l'établissement concerné.

C'est dans ce cadre général que les PH et les PU-PH peuvent réaliser des missions de conseil et d'appui auprès de l'administration de la santé et des agences sanitaires nationales, en qualité d'experts.

Mme Danièle Toupillier a indiqué que la DHOS a été sollicitée par l'Afssaps sur ce dossier afin d'étudier les conditions dans lesquelles les dispositions légales et réglementaires régissant les activités d'expertise et leur rémunération pourraient être aménagées afin de tenir compte des besoins exprimés par les agences sanitaires.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a souligné la nécessité de valoriser le travail effectué par les experts pour le compte des agences sanitaires. Elle s'est interrogée sur les formes que peut prendre cette valorisation lorsqu'il s'agit d'agents publics.

Mme Danièle Toupillier a précisé que deux textes principaux régissent les activités d'expertise exercées par les PH et les PU-PH. Le premier est le décret-loi du 25 octobre 1936, qui précise les règles de cumul de rémunération opposables à l'ensemble des agents publics. Une jurisprudence constante a établi que ces dispositions autorisent un agent public à percevoir, pour une activité d'expertise ou de consultation, un complément de salaire égal à 100 % de son traitement de base. Cette règle n'est opposable que pour les activités menées pour le compte d'une institution publique.

Par ailleurs, les arrêtés des 24 août 1961 et 30 mai 1962 disposent que les expertises et consultations sont autorisées sans condition lorsqu'elles sont demandées par une autorité judiciaire ou administrative, les organismes de sécurité sociale étant intégrés à cette dernière catégorie. Celles comportant un examen du malade au profit d'organismes privés s'effectuent dans le cadre et les limites de l'activité privée, tandis que les expertises sur dossier sont réputées effectuées en dehors du temps de service.

Les règles de délivrance de l'autorisation soulèvent quelques difficultés juridiques et certains experts considèrent cette autorisation comme implicite. In fine, les directeurs d'établissements, comme l'administration centrale en charge des PH et des PU-PH, ne sont pas aujourd'hui en mesure de recenser l'ensemble des activités d'expertise réalisées par les personnels médicaux hospitaliers et se trouvent dans l'incapacité d'assurer de manière stricte la respect de la réglementation en vigueur.

Mme Danièle Toupillier a observé que la rédaction du décret-loi du 25 octobre 1936 a pu soulever un problème d'interprétation sur la question de savoir si les établissements publics, tels que l'Afssaps, peuvent être intégrés à la catégorie des autorités administratives visées par le texte. Les services du ministère chargé de la santé ont contourné cette difficulté en adoptant une lecture extensive du dispositif et en considérant que les agences sanitaires peuvent être, dans ce cas, assimilées à des autorités administratives.

Elle a indiqué que les agences définissent leur propre politique en matière de rémunération des experts extérieurs. Ainsi, si l'Afssaps a choisi de rémunérer ces derniers, l'agence de biomédecine n'assure que la prise en charge des frais de déplacement des experts qui interviennent pour son compte.

Mme Danièle Toupillier a jugé que cette réglementation atteint ses limites et ne permettra pas d'accompagner le mouvement de modernisation des établissements de santé entamé dans le cadre du plan hôpital 2007, les rapprochements en cours entre établissements publics et privés ou encore le développement des activités d'expertise menées sous l'égide des agences sanitaires.

M. Jean-Pierre Michel a voulu connaître les règles régissant les activités d'expertise exercées par les médecins travaillant dans les établissements de santé privés participant au service public hospitalier (PSPH).

Mme Maud Lambert-Fenery a précisé que ces médecins sont des salariés de droit privé qui ne sont pas soumis aux mêmes règles que les agents publics. L'exercice d'une activité d'expertise est encadré par des stipulations relevant soit de leur convention collective, soit de leur contrat de travail.

Mme Danièle Toupillier a précisé que les agents publics peuvent également exercer une activité pour le compte d'une agence sanitaire en utilisant d'autres dispositions du statut de la fonction publique, telles que le détachement ou la mise à disposition.

M. François Autain a estimé que dans certains cas, les demi-journées accordées pour l'exercice des activités d'intérêt général ne se révélaient pas suffisantes et il a voulu connaître les règles permettant de contrôler la présence effective des PH et PU-PH dans leur service.

Mme Danièle Toupillier a précisé qu'une disposition réglementaire publiée en 1973 fait obligation d'établir des tableaux de service retraçant l'activité prévisionnelle des médecins affectés dans un service. Elle a reconnu que, jusqu'à une date récente, moins d'1 % des établissements respectait la réglementation sur ce sujet.

Elle a souligné que, dans le cadre de la nouvelle gouvernance hospitalière et de la réglementation européenne relative au repos de sécurité que doivent respecter les médecins, un arrêté du 30 avril 2003 réaffirme cette obligation de tenue d'un tableau de service. Cette obligation est vérifiée par le comptable de l'établissement qui peut appliquer des retenues financières en cas de non respect.

En 2005, 66 % des établissements avaient une pratique conforme à la réglementation et 80 % d'entre eux sont en règle au début de l'année 2006. Elle a constaté que les 20 % restants sont essentiellement des centres hospitalo-universitaires (CHU).

Elle a indiqué que la création de pôles dans chaque établissement de santé, prévue par les règles de la nouvelle gouvernance hospitalière, va permettre un meilleur suivi des tableaux de service.

Elle a rappelé, par ailleurs, que le code de déontologie est extrêmement strict sur les règles d'indépendance que les médecins doivent respecter dans le cadre de leurs activités. Elle a souligné que la DHOS travaille régulièrement en collaboration avec les instances ordinales.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a voulu savoir comment le ministère chargé de la santé est en mesure de connaître l'ensemble des partenariats noués par les personnels médicaux.

Mme Danièle Toupillier a précisé que les conventions de coopération entre établissements, qui concernent également les professionnels de santé, relèvent de la compétence des agences régionales de santé. Les activités d'expertise relèvent d'une réglementation distincte et il n'est pas possible, en l'état actuel de la réglementation, d'établir une liste exhaustive de toutes les missions d'expertise menées par les personnels hospitaliers.

M. Gilbert Barbier, président , s'est interrogé sur le rôle des associations qui interviennent au sein des établissements de santé et sur la connaissance de leurs activités par les autorités sanitaires.

Mme Danièle Toupillier a souligné que près de 400.000 associations interviennent dans le champ hospitalier et l'activité de ces associations doit être déclarée auprès des directeurs d'établissements.

M. Gilbert Barbier, président , s'est interrogé sur les modalités pratiques à mettre en oeuvre pour valoriser l'activité d'expertise dans le cadre d'une carrière universitaire.

Mme Danièle Toupillier a reconnu qu'aujourd'hui les instances universitaires ne font aucune distinction entre les PU-PH, qui ont une activité d'expertise pour le compte des agences sanitaires, et les autres. Elle a indiqué que le ministère de la santé considérerait une telle reconnaissance comme légitime, mais a précisé que cette question relève de la tutelle du ministère de l'enseignement supérieur.

Puis la commission a entendu M. Bernard Ortolan, président du Conseil national de la formation médicale continue des médecins libéraux .

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a interrogé M. Bernard Ortolan sur l'organisation actuelle de la formation médicale continue (FMC) et le rôle prépondérant des laboratoires en la matière. Elle a demandé quelles en sont les principales lacunes et si son mode de financement garantit son indépendance. Elle a enfin souhaité savoir comment le système peut être amélioré.

M. Bernard Ortolan a rappelé que le médicament a ouvert la voie de la médecine moderne. La FMC doit donc être pragmatique et prendre en compte les nouvelles thérapeutiques présentées par les laboratoires.

L'Etat consacre chaque année 60 à 65 millions d'euros à la FMC, ce qui permet de former 15.000 à 20.000 médecins chaque année, ce qui correspond au cinquième des besoins. Les financements privés sont donc indispensables pour compléter l'offre de formation et permettre à chaque praticien de se conformer à son obligation de FMC. Les actions de formation financées par les laboratoires sont toutefois mal connues, car il n'existe pas de contrôle systématique des organismes qui oeuvrent dans ce domaine. Il conviendrait de leur appliquer des règles de fonctionnement plus strictes et de commander un audit régulier des structures.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé si le conseil national de la FMC des médecins libéraux regroupe l'ensemble des associations locales de formation.

M. Bernard Ortolan a rappelé que le conseil national de la FMC des médecins libéraux est chargé d'agréer les organismes en fonction d'un cahier des charges précis. L'objectif est d'améliorer la qualité et la transparence du système. Dès la publication du décret prévu, à la fin de l'année 2006 au plus tard, seuls les organismes agréés pourront ainsi proposer des actions de FMC donnant droit à des crédits de formation pour les médecins.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a souhaité connaître le pourcentage de médecins qui se forment volontairement dans des organismes agréés.

M. Bernard Ortolan a indiqué que les organismes agréés sont actuellement minoritaires et forment moins de 20.000 médecins par an. Il a rappelé que la législation impose toutefois à l'ensemble des associations de formation de ne mentionner les médicaments que sur le mode de la dénomination commune internationale (DCI) et que la présence des laboratoires est interdite pendant les formations. Il a estimé que l'indépendance du système sera renforcée par les prochains agréments.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , s'est interrogée sur le rôle de la visite médicale dans la formation des médecins et a demandé si les efforts de la Haute Autorité de santé (HAS) pour proposer une information institutionnelle commencent à porter leurs fruits.

M. Bernard Ortolan a considéré que les outils mis en place par la HAS sont intéressants, mais encore trop récents pour juger de leur efficacité. Il a estimé que les laboratoires font également des efforts pour améliorer la qualité de la visite médicale, notamment grâce à l'application de la nouvelle charte. Il a fait valoir que la visite médicale est une source d'information régulière pour les médecins qui sont capables, à n'en pas douter, de distinguer l'information scientifique de la publicité.

M. Alain Milon a demandé quels seront les critères d'agrément applicables aux organismes de FMC. Il a souhaité savoir comment sont recrutés les formateurs et si les médecins sont indemnisés de leur participation à ces actions.

M. Bernard Ortolan a indiqué que les médecins en formation ne sont jamais rémunérés, sauf dans le cadre des actions proposées par l'assurance maladie pour lesquelles ils reçoivent un forfait de 300 euros par jour. Ce système d'indemnisation représente un coût de 30 millions d'euros pour la caisse nationale d'assurance maladie (Cnam), soit la moitié de la somme qu'elle consacre chaque année à la FMC. Il a jugée cette exception inégalitaire, car tous les médecins n'ont pas accès à ces formations et a estimé que ces crédits pourraient être utilisés au financement de formations supplémentaires.

Les médecins doivent prendre leur temps de formation sur leur temps de travail, dans la mesure où la FMC constitue une obligation depuis les ordonnances de 1996. La loi du 4 mars 2002 relative aux droits des malades et à la qualité du système de santé a confirmé cette obligation et a prévu la création de trois conseil nationaux de la FMC - pour les médecins libéraux, les salariés et les hospitaliers - mis en place quelques années plus tard par M. Jean-François Mattei, alors ministre chargé de la santé. Les conseils régionaux complèteront ce dispositif avant la fin de l'année 2006.

Les organismes agréés dans le cadre du nouveau système devront imposer à leurs intervenants de remplir une déclaration de liens d'intérêt, dont la forme sera prochainement publiée par arrêté. Le respect de cette obligation constituera un élément du cahier des charges auquel ces organismes seront soumis. Un modèle de convention de partenariat est également prévu pour organiser les relations de ces structures avec les financeurs privés.

M. Gilbert Barbier, président , s'est interrogé sur l'existence de formateurs compétents indépendants des laboratoires pharmaceutiques.

M. Bernard Ortolan a estimé que l'indépendance absolue n'est ni possible, ni souhaitable. L'objectif des déclarations de liens d'intérêt n'est pas d'interdire à certains intervenants de participer à des actions de formation, mais de rendre le système plus transparent, comme tel est le cas pour les experts qui s'expriment dans la presse médicale.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a demandé si la mise en place du nouveau système de FMC incitera les médecins à se former plus régulièrement.

M. Bernard Ortolan a estimé que la proportion des médecins qui demeurent exclus du système actuel de formation est faible, même si la qualité des actions suivies hors des structures agréées est incertaine.

M. François Autain a fait valoir que l'industrie pharmaceutique risque, à terme, de ne plus s'investir dans le financement de la FMC si le système devient trop transparent et indépendant pour l'intéresser.

M. Bernard Ortolan a considéré que le conseil national de la FMC des médecins libéraux a pour seule mission de mettre en place le nouveau dispositif d'agrément et de contrôle des organismes de formation, sans se préoccuper des états d'âme des financeurs privés. Il a rappelé, à cet égard, que les laboratoires ne sont pas leurs seuls partenaires financiers, les fabricants de matériels médicaux étant également très actifs dans ce domaine. Par ailleurs, il a estimé que le mouvement de concentration en cours dans l'industrie pharmaceutique modifie profondément leurs stratégies marketing au profit d'Internet, le financement de la FMC devenant de fait plus du mécénat institutionnel que de la promotion.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a souhaité savoir si la FMC peut également être suivie sur internet.

M. Bernard Ortolan a indiqué que cette possibilité est prévue dans le cadre du nouveau dispositif de FMC, comme celle de se former par la presse médicale et scientifique, et donnera droit à des crédits de formation aux médecins qui l'utiliseront. Un recensement des sites qui dispensent un enseignement virtuel de qualité est en cours.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé si les sites Internet étrangers seront également reconnus dans le cadre de ce dispositif.

M. Bernard Ortolan a appelé de ses voeux une harmonisation du système des crédits de formation dans l'Union européenne, de façon à ce que l'ensemble des moyens de formation européens - sites Internet, congrès, revues spécialisées - puissent être utilisés par les médecins.

M. Gilbert Barbier, président , a souhaité savoir si les téléconférences constituent un moyen de formation reconnu.

M. Bernard Ortolan a indiqué que les téléconférences n'ont pas eu le succès escompté et sont peu suivies par les médecins. Il a souhaité plus largement la mise en place d'un label de qualité pour l'ensemble des moyens de FMC.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , s'est interrogée sur le contenu et le niveau de la formation médicale initiale (FMI) dispensée à l'université sur les médicaments et les stratégies thérapeutiques.

M. Bernard Ortolan a estimé que des progrès considérables ont été faits en matière de FMI des médecins généralistes avec l'intégration de médecins généralistes, enseignants à l'université. Leur expérience du terrain constitue un atout majeur pour former les étudiants à l'art de la prescription et à la relation médecin-malade. Il a reconnu ne pas pouvoir répondre en ce qui concerne la FMI des médecins spécialistes.

Il a jugé essentiel de donner aux étudiants une culture d'évaluation de leur propre formation, ce qui est rendu difficile par le fait que les professeurs d'université sont des leaders d'opinion qui influencent de facto leurs choix thérapeutiques.

M. Gilbert Barbier, président , a demandé si la FMI comprend un volet sur les règles de prescription des arrêts de travail.

M. Bernard Ortolan a considéré que l'enseignement en économie de la santé doit être renforcé dans les facultés de médecine, comme dans le cadre de la FMC. Il a estimé que les médecins ne sont toutefois pas les seuls responsables des abus constatés, le comportement de la population jouant un rôle majeur. Aussi bien les médecins doivent-ils apprendre à mieux communiquer avec leurs patients et être soutenus par des campagnes d'information nationales sur le coût de la santé.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a demandé si le conseil national de la FMC des médecins libéraux les incite à utiliser des logiciels de prescription.

M. Bernard Ortolan a indiqué que cette évolution de la pratique médicale est encouragée et va de pair avec l'informatisation croissante des médecins libéraux.

M. François Autain s'est interrogé sur l'opportunité de financer exclusivement la FMC avec des fonds publics.

M. Bernard Ortolan a estimé que les mutuelles pourraient effectivement participer au financement de la FMC aux côtés de l'Etat et de la Cnam. Il s'est, en revanche, déclaré hostile à un financeur unique, quel qu'il soit, de façon à préserver l'indépendance du système.

Audition de Mme Marie-Laurence GOURLAY, médecin, chef du département de la publicité et du bon usage des produits de santé de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps),
et du professeur Jean-Paul GIROUD, membre de l'Académie nationale de Médecine
(mardi 11 avril 2006)

Au cours d'une première séance tenue dans la matinée du mardi 11 avril 2006 , sous la présidence de M. Gilbert Barbier, président, la mission d'information a tout d'abord procédé à l'audition de Mme Marie-Laurence Gourlay, médecin, chef du département de la publicité et du bon usage des produits de santé de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps).

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a souhaité connaître la réglementation applicable à la publicité des médicaments et le rôle de la commission chargée, à l'Afssaps, du contrôle de la publicité et de la diffusion des recommandations sur le bon usage des médicaments.

Mme Marie-Laurence Gourlay a indiqué que la réglementation applicable est encadrée par une directive communautaire, transposée en 1994, et qu'elle distingue deux types de contrôle : un contrôle a priori, exercé sur les campagnes publicitaires destinées au grand public, et un contrôle a posteriori sur la publicité faite auprès des professionnels de santé.

Le contrôle a priori concerne les produits à prescription médicale facultative, non remboursés par la sécurité sociale, et aboutit à la délivrance ou non d'un visa. La commission de contrôle de la publicité examine environ 900 demandes de visa chaque année.

Les campagnes promotionnelles destinées aux professionnels de santé ne requièrent pas, en revanche, d'autorisation préalable, mais sont présentées à l'Afssaps dans un délai de huit jours après leur lancement. L'agence veille au respect de la réglementation et des termes de l'autorisation de mise sur le marché, ainsi qu'à l'objectivité des informations présentées. En cas de difficulté, elle peut adresser à la firme une mise en demeure de modifier sa campagne promotionnelle, voire décider son interdiction. Les onze évaluateurs de l'agence examinent chaque année environ 9.000 dossiers, dont 15 % sont suivis d'une mise en demeure ou d'une décision d'interdiction. Les mesures d'interdiction sont transmises au comité économique des produits de santé (CEPS), qui peut prononcer une sanction financière d'un montant égal, au plus, à 10 % du chiffre d'affaires réalisé par l'entreprise grâce à la molécule faisant l'objet de la campagne.

En réponse à M. François Autain , qui demandait si des sanctions financières sont fréquemment prononcées et souhaitait obtenir des précisions sur leur quantum, Mme Marie-Laurence Gourlay a indiqué que le CEPS ne transmet pas ces données à l'Afssaps, mais qu'il lui semble, au travers de ses contacts avec les firmes, que les sanctions sont assez systématiques. En outre, la décision d'interdiction d'une publicité peut s'accompagner de l'obligation faite à l'entreprise d'adresser aux professionnels de santé un rectificatif corrigeant les informations erronées qu'elle a pu diffuser.

Après que M. François Autain s'est interrogé sur la faiblesse des moyens à la disposition de l'agence, Mme Marie-Laurence Gourlay a souligné que l'Afssaps s'appuie sur un réseau de 200 experts. Les onze évaluateurs qu'elle emploie directement sont le plus souvent des pharmaciens disposant de compétences en méthodologie ou en droit de la santé et ayant une expérience de recherche et développement dans un laboratoire.

M. François Autain a alors demandé s'il n'y a pas, de ce fait, un risque de conflits d'intérêts chez certains évaluateurs.

Mme Marie-Laurence Gourlay a souligné que l'Afssaps s'assure de l'absence de liens entre les laboratoires pharmaceutiques et ses évaluateurs et qu'elle confie à ces derniers, en cas de doute, des médicaments d'une autre classe thérapeutique.

M. Gilbert Barbier, président , a souhaité connaître le nombre de courriers d'avertissement adressés aux entreprises en 2005.

Mme Marie-Laurence Gourlay a indiqué que la procédure des courriers d'avertissement, qui consistait à donner aux entreprises des conseils sur la rédaction de leurs brochures publicitaires, a été abandonnée en 2005. Elle a précisé que 1.400 dossiers ont fait l'objet d'une mise en demeure l'an passé et que vingt-quatre interdictions ont été prononcées.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a noté que les auditions auxquelles la mission d'information a procédé jusqu'à présent suggèrent que le risque médicamenteux résulte plus d'un élargissement de la prescription par les médecins, au regard de la posologie autorisée, que d'une négligence dans la délivrance des autorisations de mise sur le marché. Elle a demandé à Mme Marie-Laurence Gourlay si elle partage cette analyse, puis a souhaité obtenir des précisions sur les problèmes posés par la publicité et par la vente de médicaments sur internet.

Revenant sur les campagnes destinées au grand public, M. Gilbert Barbier, président , a également souhaité connaître les résultats des contrôles exercés a priori, puis a souhaité obtenir des informations sur les contrôles exercés sur les produits autres que médicamenteux.

En réponse à M. Gilbert Barbier, président , Mme Marie-Laurence Gourlay a d'abord indiqué que les dossiers soumis pour visa donnent lieu, dans un cas sur deux, à une demande de modification et que la décision est ensuite favorable dans 90 % des cas. Elle a précisé que le code de la santé publique autorise par ailleurs l'Afssaps à contrôler la publicité des cosmétiques et des produits alimentaires ayant un effet sur la santé.

Répondant à Mme Marie-Thérèse Hermange , elle a indiqué que des dérives peuvent être observées en matière de posologie, mais que la difficulté principale provient des cas d'extension des indications thérapeutiques, par exemple lorsqu'un laboratoire affirme qu'un traitement produit des effets plus importants dans telle catégorie de la population, sans pouvoir étayer cette assertion par des études sérieuses. L'agence veille également au respect des règles relatives à la publicité comparative, autorisée en matière médicale, si elle repose sur des études solides et objectives.

Concernant les problèmes posés par Internet, Mme Marie-Laurence Gourlay a expliqué que l'Afssaps a élaboré en 2000 une charte adaptant les dispositions du code de la santé publique à ce nouveau média. Cette charte autorise les entreprises pharmaceutiques à ouvrir un site Internet, à acheter des bandeaux publicitaires et à offrir des services en ligne.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , s'est interrogée sur les moyens dont dispose l'agence pour contrôler les sites implantés à l'étranger et sur la perspective d'une harmonisation internationale des règles applicables à internet.

Mme Marie-Laurence Gourlay a souligné que tous les laboratoires français appliquent la charte et que les liens vers les sites étrangers sont admis à condition de renvoyer à la page d'accueil du site et non à une information particulière. Elle a fait observer que les internautes recherchent une information et ont donc un comportement différent de celui des particuliers recevant de la publicité.

M. François Autain s'est étonné que des laboratoires réalisent parfois des campagnes d'information à destination du grand public à propos de médicaments qui ne sont délivrés que sur prescription médicale.

Mme Marie-Laurence Gourlay a indiqué qu'il s'agit, dans ce cas, de campagnes d'information financées par les laboratoires, autorisées à condition de ne pas faire référence à un médicament en particulier. Des campagnes de ce type ont pu être menées par le passé au sujet du diabète ou de l'insomnie et la direction générale de la santé a lancé une réflexion sur l'avenir de ce type de campagne.

M. François Autain a estimé qu'il s'agit là d'un véritable détournement de la règle et proposé que la direction générale de la santé conduise elle-même ces campagnes.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a souhaité connaître l'appréciation de Mme Marie-Laurence Gourlay sur le niveau et la qualité des informations diffusées par les visiteurs médicaux, ainsi que sur l'impact des initiatives prises par la Haute Autorité de santé pour favoriser une information satisfaisante sur les recommandations de bon usage.

Mme Marie-Laurence Gourlay a souligné que les documents remis par les visiteurs médicaux sont toujours contrôlés par l'Afssaps, mais que l'agence n'a, en revanche, pas les moyens de contrôler le discours et la qualité de la formation des visiteurs médicaux. La Haute Autorité de santé élabore cependant un référentiel, qui devrait être achevé en octobre 2006, pour permettre la certification des réseaux de visiteurs médicaux.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a demandé pour quelles raisons la remise d'échantillons par les visiteurs médicaux est interdite en métropole, alors qu'elle est autorisée outre-mer.

Mme Marie-Laurence Gourlay a regretté de ne pouvoir répondre sur ce point, mais a précisé que, s'il est interdit aux visiteurs médicaux de remettre des échantillons, il est en revanche possible, pour un médecin, de demander des échantillons à un laboratoire, dans la limite de dix par an.

Après que M. François Autain, s'appuyant sur des observations tirées d'articles de presse, a fait remarquer que des médicaments peuvent faire l'objet de présentations très élogieuses avant même leur mise sur le marché, sans que l'Afssaps ait les moyens d'intervenir, Mme Marie-Laurence Gourlay a confirmé que l'agence n'a pas de pouvoir de contrôle des organes de presse.

M. François Autain a ensuite souhaité connaître le délai qui s'écoule entre le moment où une campagne promotionnelle est lancée, pour un médicament nécessitant une prescription médicale, et le moment où l'Afssaps fait connaître sa décision.

Mme Marie-Laurence Gourlay a indiqué que l'agence examine par priorité certaines campagnes promotionnelles, notamment celles lancées à l'occasion de la commercialisation d'un nouveau produit ou à la suite d'une modification ou d'une extension de l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que les campagnes concernant des produits inscrits dans les plans de gestion des risques. Les décisions sont prises, en règle générale, dans un délai compris entre trois mois et un an.

Après avoir jugé ce délai fort long, M. François Autain a souhaité savoir ce qui justifie la différence de traitement entre les produits donnant lieu obligatoirement à prescription médicale et ceux librement délivrables aux consommateurs.

Mme Marie-Laurence Gourlay a d'abord fait observer qu'aucun pays européen ne soumet les campagnes publicitaires des médicaments requérant une prescription médicale à un contrôle a priori. Il a en effet été considéré, au moment de la transposition de la directive, que les professionnels de santé ont suffisamment d'esprit critique pour qu'un contrôle a priori soit superflu.

M. François Autain a estimé que les médecins sont eux aussi sensibles à la publicité et qu'il est sans doute plus facile d'obtenir la modification d'une campagne publicitaire avant son lancement qu'après, comme semble l'indiquer l'écart entre le nombre de demandes de modifications formulées à l'occasion des contrôles a priori et celui des demandes de modifications formulées à l'occasion des contrôles a posteriori.

Mme Marie-Laurence Gourlay a jugé difficile de procéder à une telle comparaison, dans la mesure où le degré de technicité des informations proposées dans le cadre des opérations destinées aux professionnels est très supérieur à celui rencontré dans les campagnes destinées au grand public.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a demandé si une distinction est effectuée selon que le médicament est prescrit pour un traitement de courte ou de longue durée et si une procédure particulière est réservée aux produits hospitaliers. Elle a également souhaité savoir si les dispositifs médicaux font l'objet d'un contrôle.

Mme Marie-Laurence Gourlay a indiqué que les campagnes portant sur des traitements de longue durée présentent généralement des études réalisées sur des cohortes, afin de rassurer les prescripteurs. Ces études ont préalablement été validées au moment de l'autorisation de mise sur le marché. Les produits hospitaliers sont contrôlés selon les règles de droit commun et la qualité de l'information scientifique délivrée est plus élevée lorsque le médicament est plus sophistiqué. Les dispositifs médicaux ne sont en revanche pas contrôlés, sous réserve de quelques exceptions, telles que les préservatifs.

En réponse à Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , qui a souhaité connaître l'importance des campagnes en faveur des médicaments génériques, Mme Marie-Laurence Gourlay a indiqué que le nombre de dossiers relatifs à des médicaments génériques augmente régulièrement et que les campagnes promotionnelles pour ces produits sont le plus souvent très factuelles.

A la suite d'une intervention de M. Gilbert Barbier, président , sur le contrôle exercé par l'agence à l'occasion des congrès, Mme Marie-Laurence Gourlay a précisé que l'Afssaps a seulement les moyens de contrôler, dans ces circonstances, les documents remis par les laboratoires pharmaceutiques.

M. François Autain a demandé si le dictionnaire Vidal, qui se présente comme une source d'informations officielle sur les médicaments, alors qu'il est financé par les laboratoires et ne présente qu'une partie des spécialités médicales, fait l'objet d'un contrôle.

Mme Marie-Laurence Gourlay a répondu que les ouvrages sont hors du champ de compétences de l'Afssaps, qui contrôle seulement la publicité, c'est-à-dire toute démarche visant à promouvoir la vente, la délivrance ou la prescription d'un produit. L'Afssaps s'efforce cependant de rendre accessible, en ligne, une base de données alternative, fiable et objective, constituée à partir des décisions d'autorisations de mise sur le marché.

M. Gilbert Barbier, président , a enfin demandé sur quels points les règles actuelles de contrôle mériteraient d'être améliorées.

Mme Marie-Laurence Gourlay a estimé que la publicité du médicament est déjà étroitement encadrée en France, mais que des améliorations sont possibles en matière d'information des patients, qui s'orientent parfois vers des sites Internet de médiocre qualité. L'Afssaps travaille déjà, à cette fin, avec des associations de patients.

Puis la commission a entendu le professeur Jean-Paul Giroud, membre de l'Académie nationale de médecine .

Puis la mission a entendu le professeur Jean-Paul Giroud, membre de l'Académie nationale de Médecine .

M. Gilbert Barbier, président , a précisé que la mission d'information souhaite, au travers de cette audition, comprendre si le contenu et les modalités de la formation initiale et continue des médecins, et si le remboursement partiel ou intégral de la majorité des médicaments peuvent être tenus responsables de la surconsommation médicamenteuse qui caractérise la France.

Le professeur Jean-Paul Giroud a estimé que le système de sécurité sociale français ne constitue pas un facteur de surconsommation de médicaments, dans la mesure où ceux-ci ne sont pas à proprement parler gratuits, puisque indirectement payés par les salariés via leurs cotisations.

Faisant référence à son expérience de professeur de pharmacologie médicale et clinique à l'université pendant quarante-deux ans, il a fait valoir que le problème majeur provient de l'insuffisance de la formation des praticiens en matière de médicament. La formation continue est essentielle dans ce domaine en constante évolution, où des produits sont créés et supprimés chaque année.

Il a considéré que les nouveaux médicaments commercialisés sont souvent très mal connus, malgré les expériences cliniques préalables à la mise sur le marché. Leur utilisation est, en outre, toujours plus large en vie réelle que dans les essais, au cours desquels certaines populations comme les enfants ou les personnes âgées sont rarement testées, ce qui fait apparaître des effets secondaires insoupçonnés aboutissant parfois au retrait du produit. Il a estimé que, dans un premier temps, il est préférable que les médecins prescrivent les médicaments connus, tant que l'ensemble des manifestations de l'utilisation d'un nouveau produit n'a pas été étudié. Il a, à cet égard, cité l'exemple du sous-nitrate de bismuth, dont les Français étaient les plus gros consommateurs au monde, qui a entraîné des troubles cérébraux détectés plus de soixante-dix ans après sa mise sur le marché par des médecins australiens. Inversement, certaines qualités thérapeutiques apparaissent plusieurs mois, voire plusieurs dizaines années après la commercialisation d'un médicament, comme celles de l'aspirine pour certaines atteintes cardiaques et cérébrales.

Abordant le problème des prescriptions abusives de médicaments, le professeur Jean-Paul Giroud a regretté que les patients soient trop souvent convaincus que la longueur de l'ordonnance témoigne de la qualité du médecin. Il a estimé qu'au contraire, un praticien consciencieux doit s'assurer, avant de prescrire, de l'indication d'usage du médicament, de ses critères de succès, de la durée conseillée de traitement, de l'existence d'interactions déconseillées et de la possibilité de proposer un autre traitement. Ainsi, aux Pays-Bas et dans les pays nordiques, plus de la moitié des patients n'ont pas de prescription médicamenteuse après une consultation.

Il a considéré que, pour faire évoluer les mentalités françaises dans ce domaine, les pouvoirs publics doivent mettre en oeuvre des actions d'éducation à la santé dès l'école primaire. Citant l'exemple de la Suède, il a indiqué que ce pays connaissait, il y a quelques années, un véritable problème d'hygiène dentaire chez les enfants et les jeunes adultes. L'apprentissage du brossage des dents a alors été rendu obligatoire dans les écoles : au bout de huit ans, les dentistes ont observé une diminution de 90 % des cas de caries et, quinze ans après la mise en oeuvre de cette mesure, une école dentaire était fermée, les besoins de la population suédoise en la matière étant moins importants.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a indiqué que l'institut national de prévention et d'éducation pour la santé (Inpes) a distribué des coffrets « santé » aux enseignants pour les aider à aborder en classe des thèmes comme celui de l'alimentation ou du sommeil. Elle a regretté, à cet égard, que les établissements scolaires n'utilisent pas assez souvent ce matériel pédagogique mis à leur disposition.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a fait valoir que de nombreux départements ont également développé une politique de prévention et d'éducation à la santé dans les écoles.

Concernant la formation initiale dispensée en faculté de médecine, le professeur Jean-Paul Giroud a dénoncé la réduction régulière du nombre d'heures consacrées à l'enseignement en pharmacologie dans la scolarité, qui a reculé de cent cinquante heures dans les années 1940 à moins de cent trente heures vingt ans plus tard, pour revenir à environ soixante-cinq heures aujourd'hui, soit le temps d'apprentissage le plus court d'Europe. En outre, cet enseignement est dispensé trop tôt dans le cursus, alors que les étudiants n'ont encore souvent jamais rencontré de patients, ce qui le rend très théorique. Par ailleurs, il passe sous silence des catégories entières de médicaments comme les sérums, les vaccins, les désinfectants, les antidotes ou les antiparasitaires, tandis que seules trois heures de formation sont consacrées aux antibiotiques. Enfin, les futurs praticiens ne sont pas informés de l'inefficacité de certaines classes de médicaments pourtant souvent prescrites : les vasodilatateurs, les immunostimulants, les fluidifiants bronchiques, les modificateurs de la flore intestinale, les veinotoniques les anti-arthrosiques, les oligoéléments, les hépatotropes, etc. Il a dénoncé, à cet égard, la commercialisation de nombreux médicaments - y compris nouveaux - dont l'efficacité thérapeutique n'a jamais été démontrée chez l'homme dans des études cliniques sérieuses et qui sont remboursés par la caisse d'assurance maladie.

Il a indiqué que l'information sur les médicaments est inexistante auprès de la plupart des médecins africains et asiatiques, pour lesquels l'organisation mondiale de la santé (OMS) a produit un guide synthétique sur les médicaments essentiels. Il a salué cette initiative, qui permet de ne pas laisser aux laboratoires pharmaceutiques le monopole de l'information dans ces pays .Un tel type d'information aurait dû être envisagé depuis longtemps par les pouvoirs publics.

M. Gilbert Barbier, président , a fait valoir que l'information est, en France, essentiellement diffusée aux médecins en activité par les laboratoires, alors que l'Académie de médecine pourrait avoir un rôle dans ce domaine.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a rappelé que les académies ont été créées, à l'origine, pour conseiller le pouvoir politique. Elle a constaté qu'elles remplissent aujourd'hui rarement cette mission, ce qui a conduit, dans le domaine de l'éthique médicale, à la mise en place du conseil consultatif national d'éthique (CCNE). Elle a regretté que le savoir des académiciens n'influence pas davantage la pensée politique et sociale actuelle.

Le professeur Jean-Paul Giroud a indiqué que l'Académie de médecine diffuse de nombreuses informations et recommandations, mais qu'elles ne sont pas souvent suivies par les ministres chargés de la santé.

Il a estimé que le non-respect de la posologie par les patients, notamment les personnes âgées qui suivent plusieurs traitements simultanément, est responsable d'une part non négligeable des effets secondaires enregistrés. Il convient de sensibiliser les patients, mais aussi les médecins, aux risques encourus en cas d'élargissement de l'indication et, plus généralement, de l'automédication. Ces dangers sont réels, y compris avec les médicaments homéopathiques, qui peuvent avoir des effets indésirables liés à la présence de certains excipients. Il a considéré, à cet égard, que les informations sur les médicaments fournies par la base informatique de l'Afssaps sont inutilisables par le médecin vu le peu d'informations que l'on y trouve

M. Gilbert Barbier, président , s'est étonné de ce constat, rappelant que l'autorisation de mise sur le marché (AMM) est donnée dès lors que le produit n'est pas dangereux pour ses utilisateurs.

Le professeur Jean-Paul Giroud a indiqué que tous les produits chimiques, y compris les médicaments, sont potentiellement dangereux. La commission d'AMM se contente d'évaluer le rapport bénéfice/risque, bien que dans de nombreux cas une réelle efficacité clinique ne soit pas apportée

M. Gilbert Barbier, président , a considéré que certains médicaments, peu efficaces mais avec un rapport bénéfice/risque positif, pourraient être commercialisés sans pour autant être remboursés par l'assurance maladie.

Concernant la formation médicale continue (FMC), le professeur Jean-Paul Giroud a rappelé que son rôle consiste à pallier les lacunes de la formation médicale initiale et à informer les médecins sur les nouveaux médicaments disponibles. Elle devrait également évaluer régulièrement l'activité et les connaissances des praticiens généralistes et spécialistes, en ville comme à l'hôpital. Ce système existe déjà en Grande-Bretagne, où l'ensemble des médecins subissent des épreuves d'évaluation et sont soumis à une obligation de formation.

Il a rappelé que la FMC aurait dû être mise en place, assortie d'une obligation de suivi, dès 2000. La loi du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique en rappelle le principe. Pourtant, elle est encore attendue aujourd'hui, même si des actions sont organisées dans le cadre de l'industrie pharmaceutique. Il a dénoncé cette situation et le quasi-monopole des laboratoires dans le domaine de la FMC qui, en tant que financeurs, influencent le contenu des formations qu'ils proposent.

M. Gilbert Barbier, président , a fait valoir que l'obligation de formation tous les cinq ans existe déjà dans le statut des praticiens hospitaliers.

Le professeur Jean-Paul Giroud a remarqué que cette disposition est rarement appliquée. Il a considéré qu'une difficulté supplémentaire réside dans le nombre insuffisant de formateurs indépendants des laboratoires et a regretté que le décret d'application de l'article 26 de la loi du 4 mars 2002 relative aux droits des malades et à la qualité du système de santé, obligeant les formateurs et les leaders d'opinion à déclarer leurs liens d'intérêt quand ils s'expriment, ne soit pas encore paru.

M. Gilbert Barbier, président , l'a informé de sa publication dans le courant du mois, d'après les informations fournies à la mission par les services du ministère de la santé et des solidarités.

Le professeur Jean-Paul Giroud a estimé qu'en définitive, l'industrie pharmaceutique contrôle la quasi-totalité de l'information dans le domaine du médicament avec la FMC et le Vidal. Cette situation est responsable de la surconsommation de médicaments et, en conséquence, de l'augmentation du risque d'effets secondaires. Il a appelé les pouvoirs publics à prendre conscience du problème et à mettre en place rapidement une FMC obligatoire sous tutelle publique comme cela a été demandé par l'Académie de médecine en avril 2003(cf. texte du communiqué).

A M. Gilbert Barbier, président , qui demandait comment la FMC peut être financée sans faire appel aux laboratoires, le professeur Jean-Paul Giroud a indiqué que l'Etat, qui n'a rien fait dans ce domaine, pourrait prendre en charge le financement de la réforme dans un intérêt évident de santé publique.

En réponse à Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , qui souhaitait savoir s'il serait opportun que les mutuelles participent également au financement de la FMC, le professeur Jean-Paul Giroud a rappelé que les mutuelles se trouvent en difficulté financière après le déremboursement de plusieurs centaines de médicaments qu'elles ont choisi de prendre en charge.

Il a par ailleurs souhaité qu'une évaluation systématique des connaissances des étudiants en matière de médicaments soit organisée à la fin de leur cursus.

M. Gilbert Barbier, président , a estimé que la publication de recommandations de bonne pratique par l'Afssaps constitue un premier effort des pouvoirs publics pour proposer une information institutionnelle sur les médicaments.

Le professeur Jean-Paul Giroud a remarqué que la source d'information la plus complète et la plus utilisée par les médecins demeure le Vidal, qui ne traite pourtant que 70 % des médicaments. Il a estimé que le site Internet de l'Afssaps est encore trop confidentiel et sa base de données sur les médicaments demeure très insuffisante.

M. François Autain s'est étonné que le Vidal se présente comme l'état de l'art de l'information officielle sur le médicament, alors que son contenu est rédigé par les laboratoires.

Le professeur Jean-Paul Giroud a précisé que le Vidal reproduit les RCP proposées par le laboratoire et validées par la commission d'AMM bien que dans de très nombreux cas, le médecin ne soit pas informé sur la réelle efficacité des médicaments qu'il prescrit. Il a considéré que cette dernière a fait de réels efforts en matière d'information des médecins et du grand public, même si certains thèmes ne sont pas suffisamment développés sur son site, notamment celui de la pharmacovigilance.

A Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , qui voulait connaître son opinion sur l'efficacité des logiciels d'aide à la prescription, le professeur Jean-Paul Giroud a fait valoir que, pour être utiles, ces logiciels doivent proposer des modèles de prescription validés par l'Afssaps et non par les laboratoires et, en conséquence, ne pas dépendre de leur financement.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , s'est interrogée sur la pertinence de confier aux centres hospitaliers universitaires (CHU) la charge de dispenser la FMC.

M. Gilbert Barbier, président, a remarqué que de nombreux praticiens hospitaliers ont des liens avec les laboratoires, ce qui ne permettrait pas de garantir la neutralité de leur enseignement.

Le professeur Jean-Paul Giroud s'est déclaré opposé à la diffusion de l'information médicale par un seul canal, quel que soit celui-ci.

Remarquant que seuls deux membres de la commission d'AMM de l'Afssaps n'ont déclaré aucun lien avec un laboratoire, M. François Autain a demandé si l'indépendance constitue un handicap pour l'expertise.

Le professeur Jean-Paul Giroud a estimé que certains liens d'intérêt posent moins de problèmes éthiques que d'autres dans le cadre de l'expertise.

M. François Autain s'est interrogé pour la possibilité, pour la commission d'AMM, de faire une évaluation comparative des médicaments quand elle ne dispose pas de données en la matière.

Le professeur Jean-Paul Giroud a rappelé que la commission se contente d'une évaluation du rapport bénéfice/risque, qui n'implique pas toujours une comparaison avec une substance de référence. Il a indiqué qu'un médicament peut être mis sur le marché, dès lors qu'il n'est ni dangereux ni inférieur aux médicaments de sa classe. Il a estimé que les médicaments qui ont une efficacité supérieure sont aussi ceux pour lesquels les risques d'effets indésirables sont les plus importants.

M. François Autain a considéré qu'un produit qui n'apporte pas de réels progrès thérapeutique ne doit pas être autorisé, dans la mesure où tous les médicaments sont potentiellement dangereux.

Le professeur Jean-Paul Giroud a précisé que la supériorité d'un médicament peut apparaître seulement après quelques temps d'utilisation et que le risque d'effets indésirables est limité par l'indication de prescription.

Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , a considéré que les médicaments inefficaces doivent être retirés du marché.

Le professeur Jean-Paul Giroud a estimé que, plus qu'un retrait de ces produits, il convient de diffuser une information claire sur la réelle efficacité de l'ensemble des médicaments, ce qui est loin d'être encore le cas, puisque près de 40 % actuellement sur le marché n'ont jamais démontré une réelle efficacité chez l'homme.

M. François Autain s'est interrogé sur la possibilité de confier l'évaluation comparative des médicaments, aujourd'hui réalisée par la commission de la transparence de la Haute Autorité de santé (HAS), à l'Afssaps.

Le professeur Jean-Paul Giroud a défendu les avantages du système actuel, tout en regrettant que la commission de la transparence n'émette un avis que sur les seuls médicaments remboursables.

Mme Marie-Thérèse Hermange, rapporteur , a souhaité savoir s'il est possible de définir un statut de l'expert pour assurer son indépendance.

Le professeur Jean-Paul Giroud a jugé cette définition difficile, dans la mesure où les spécialités sont très pointues et en constante évolution, ce qui oblige les experts à avoir de facto des relations avec les laboratoires qui développent des programmes de recherche.

En réponse à Mme Anne-Marie Payet, rapporteur , qui lui demandait son opinion sur la nouvelle législation allemande qui prévoit, pour réduire les dépenses en médicaments, d'attribuer des bonus et des malus aux prescripteurs selon les efforts réalisés, le professeur Jean-Paul Giroud a jugé l'application d'un tel système très difficile en France. Il a estimé qu'une amélioration de la formation initiale et continue des médecins constitue un moyen plus approprié pour réduire les prescriptions inutiles de médicaments. (cf. communiqué de l'Académie de médecine).