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Perturbateurs endocriniens, le temps de la précaution

12 juillet 2011 : Perturbateurs endocriniens, le temps de la précaution ( rapport de l'opecst )

B. LA FERTILITÉ HUMAINE EN DANGER ?

Votre rapporteur paraphrase ici le titre du livre de Bernard Jégou, Pierre Jouannet et Alfred Spira11(*), publié en 2009, et sur lequel il s'appuiera dans les développements qui vont suivre. Ils reprenaient eux-mêmes la question centrale soulevée par plusieurs autres études et ouvrages dont le plus célèbre est celui de Théo Colborn, Dianne Dumanoski et John Peterson Myers intitulé L'homme en voie de disparition ?12(*) dans sa version française, sa version anglaise, datant de 1996, portant le titre : Our stolen future.

Les problèmes de reproduction ont très largement focalisé l'attention des médias comme des chercheurs occultant sans doute d'autres dysfonctionnements possibles des mécanismes endocriniens mais pouvant toutefois utilement servir d'éléments d'alerte ou de preuve dans ce débat.

Celui-ci s'est surtout focalisé sur les problèmes de fécondité masculine et de dévirilisation, ce qui est en soi nouveau, car très longtemps les questions de stérilité portaient exclusivement sur l'appareil reproducteur féminin. Ce dernier n'est cependant pas exclu des constatations réalisées aujourd'hui et il sera traité dans un second temps.

1. L'hypothèse du syndrome de dysgénésie testiculaire
a) La formulation de l'hypothèse, de McLeod à Skakkebaek et Carlsen

John MacLeod, un biologiste américain, est le premier qui, dans les années 1950, va mener des études systématiques sur la qualité du sperme des hommes. Ces résultats font foi encore aujourd'hui comme élément de comparaison historique. Il a alors trouvé une concentration moyenne supérieure à 100 millions de spermatozoïdes par millilitre de sperme, cette valeur étant toutefois soumise à une très grande variabilité inter et intra-individuelle selon les circonstances.

Une première alerte interviendra en 1974-1975 lorsque deux études feront état d'une diminution de 30 à 50 % de la concentration en spermatozoïdes chez des hommes jeunes congelant du sperme avant vasectomie à Iowa City et New-York.

Mais, c'est véritablement en 1992, lors de la publication dans le British Medical Journal de la méta-analyse menée par Niels-Erik Skakkebaek et Elisabeth Carlsen, reprenant 61 articles scientifiques de 1938 à 1990 et portant sur près de 15 000 hommes de tous les continents que la question de l'altération de la qualité du sperme et de son explication est vraiment posée. En effet, ils montrent une décroissance régulière de la production spermatique de 1938 à 1990, la concentration moyenne étant passée de 113 millions à 66 millions par millilitre. Ce travail très contesté a été repris, élargi et très largement confirmé pour l'Europe et les États-Unis par l'américaine Shanna H. Swan.

Carlsen et al: 61 articles de 1938 à 1990 Swan et al: 101 articles de 1934 à 1996

Après cette constatation, les chercheurs danois se sont intéressés à d'autres pathologies génitales masculines.

La première d'entre elles est le cancer du testicule. Il ne représente qu'environ 1 % des cancers masculins mais c'est le plus répandu chez les hommes de 15 à 34 ans. Au Danemark, pays où son incidence est la plus importante au monde, elle était de 8 pour 100 000 à la fin des années 1980 alors qu'elle était moitié moins importante au début des années 1960.

Ce cancer est d'autant plus significatif que son incidence n'est guère soumise à un biais de détection puisque celle-ci se fait par simple palpation. C'est, en outre, le plus souvent, le sujet lui-même qui le détecte.

La deuxième pathologie est la cryptorchidie. Il s'agit de la non descente d'un ou des deux testicules dans les bourses. Celle-ci intervient normalement avant la naissance ou avant trois mois. Au-delà, on qualifie la situation de cryptorchidie. Cette pathologie est relativement fréquente et concerne entre 2 à 9 % des garçons et encore 1 à 2 % au-delà de un an. Elle peut nécessiter une intervention chirurgicale pour éviter la stérilité de l'individu et des complications allant jusqu'à la nécrose du testicule. La migration du testicule est générée par les hormones de masculinisation (testostérone et insuline-like factor 3). Au Danemark, les chercheurs ont montré qu'en 20 ans le taux de cryptorchidies était près de trois fois supérieur à la naissance (9 % contre 2,4 %) et encore du double quelques mois plus tard.

La troisième pathologie examinée est l'hypospadias, c'est-à-dire une malformation de l'urètre qui ne débouche pas à l'extrémité du pénis mais dans sa partie inférieure voire au niveau des bourses. La bonne formation de cette partie de l'appareil génital est elle aussi dépendante des hormones mâles, en l'occurrence la testostérone. Cette malformation est généralement détectée immédiatement à la naissance. Elle touche environ 1 garçon sur 125. Les médecins danois ont constaté qu'elle était quatre fois plus élevée au Danemark qu'en Finlande.

A partir de ces constatations par rapport à la Finlande et l'équipe de Jorma Toppari dans la région de Turku, Niels-Erik Skakkebaek a formulé l'hypothèse d'un syndrome de dysgénésie testiculaire qui engloberait l'ensemble de ces phénomènes et conduirait à une hypofertilité. Ce syndrome s'expliquerait notamment par la baisse d'environ 1 % par an depuis 40 à 50 ans de la production de testostérone chez les hommes.

Illustration synthétique de l'hypothèse du syndrome de dysgénésie testiculaire

(cité par Gabriel Livera)

(1) L'altération de la qualité du sperme

L'hypothèse de dysgénésie testiculaire est discutée du fait du lien qu'elle établit entre plusieurs constatations qui n'ont pas toute la même solidité, ne sont pas complètement corrélées et n'ont pas nécessairement une origine similaire. Il convient donc de les examiner séparément puis conjointement.

(2) Le déclin spermatique

L'hypothèse d'un déclin spermatique est aujourd'hui très largement admise même si elle suscite plus de questions que de réponses.

Elle a été confirmée par une étude menée par le Centre d'étude et de conservation des oeufs et du sperme humain (CECOS) en France. En effet, les données recueillies et analysées en 1979 puis en 1983 avaient confirmé les données de McLeod avec une concentration spermatique de l'ordre de 90 à 100 millions par millilitre. L'étude de Skakkebaek et Carlsen a donc été accueillie avec scepticisme et a conduit les chercheurs à reprendre leurs données ce qui leur a permis de confirmer les travaux danois car ils ont constaté, entre 1979 et 1992 un déclin de 2 % par an de la concentration spermatique (60 millions par millilitre) chez 1 351 hommes de la région parisienne. Ils constataient également une diminution de la qualité (mobilité, morphologie...) de l'ordre de 0,5 % par an sur la même période.

L'Institut national de veille sanitaire (I.N.V.S.), saisi de cette question, a toutefois d'importantes difficultés pour travailler sur des données fiables. L'évolution des techniques d'A.M.P. a conduit à une importante diminution du nombre des donneurs et on ne pourrait plus mener aujourd'hui l'étude réalisée il y a quelques années à travers les CECOS. Des travaux sont actuellement en cours en partenariat avec l'agence de biomédecine et l'association Fivnat pour exploiter les donner relatives aux couples suivant une A.M.P. L'exploitation de ces données devrait permettre d'obtenir des tendances temporelles cohérentes et surtout de travailler de manière prospective.

Toutefois, le déclin n'est pas équivalent partout.

En France, à Toulouse, là où la concentration a toujours été plus faible, elle n'a pas baissé.

De plus, une étude européenne puis une autre américaine a confirmé l'hypothèse d'une variation géographique et saisonnière de la concentration. Ainsi entre Paris, Édimbourg, Copenhague et Turku en Finlande des différences sensibles existent pour la même saison entre 374 millions par éjaculat (Copenhague) et 552 (Turku) durant l'hiver mais aussi dans le même lieu selon la saison 389 en hiver et 280 millions en été à Paris par exemple. Des écarts similaires ont été retrouvés aux États-Unis entre Los Angeles, New York, Minneapolis et Columbia.

Variation du nombre de spermatozoïdes (en millions) dans l'éjaculat d'un homme fertile de 30 ans après une abstinence de 4 jours (Jorgensen et al. 2001)

Un autre point est de savoir si ce déclin a un impact sur la fertilité. Il semble que non. On estime qu'une concentration de 40 millions par millilitre est suffisante pour obtenir une fécondation dans des délais normaux (4 à 5 mois) et seulement 5 millions pour une fécondation dans un délai d'un an.

(3) Le cancer du testicule

Sur le cancer du testicule, l'un des résultats les plus récents est le rapport de l'I.N.V.S. de mars 2011. Il met en évidence une augmentation de 2,5 % par an en France de l'incidence de ce cancer entre 1980 et 2005. Cette étude a porté sur environ 21 000 cas à partir des données hospitalières, ce cancer faisant l'objet de manière systématique d'une orchidectomie.

Ce rapport fait apparaître des différences régionales relativement marquées : plus forte incidence dans l'Est (Alsace et Lorraine) et dans l'Ouest (Bretagne et Pays-de-la-Loire), plus faible en Île-de-France et dans le Languedoc-Roussillon. Aucune explication n'est connue.

Ces données recueillies par l'I.N.V.S. confirment la synthèse effectuée par l'I.N.S.E.R.M. sur ce sujet en 2008.

Le cancer du testicule est un cancer rare qui ne représente que 1 à 2 % des cancers chez l'homme mais c'est un cancer de l'homme jeune. C'est le plus fréquent entre 20 et 35 ans. Ses conséquences en termes de morbidité (problèmes de fertilité et difficultés psychologiques) sont très importantes. Il est, en outre, en hausse significative depuis 50 ans et apparaît comme un problème émergent de santé publique même si la mortalité est très faible de l'ordre de 0,25/100 000.

Dans le monde, son incidence est très variable. Elle est environ deux fois supérieure en Australie, Amérique du Nord et Europe (4/100 000) qu'en Asie, Amérique du Sud et Afrique (2/100 000). On constate aussi une forte différence sur une base ethnique. Aux États-Unis, l'incidence est 3 à 4 fois plus faibles chez les noirs, les asiatiques et 2 fois chez les hispaniques par rapport à la population blanche. En Europe même, on constate d'importantes différences selon les pays : élevée au Nord (Danemark, Suède, Norvège) et en Suisse, elle est plus faible ailleurs, quoique la Finlande fasse exception :

Source : Huyghe et al. 2007

La tendance est nettement à la hausse. L'incidence aurait doublé dans les pays développés depuis 1970. Mais aux États-Unis on constate également une forte différence ethnique puisque l'augmentation est presque exclusivement le fait de la population blanche.

En France, l'I.N.S.E.R.M. relevait en 2000 une incidence de 4,82 cas pour 100 000 soit 1 500 nouveaux cas par an. L'incidence n'était que de 3,87 en 1978.

Toutefois, l'I.N.S.E.R.M. remarquait le « mystère » de la diminution de l'incidence pour les cohortes nées dans les années 1930 et pendant la seconde guerre mondiale et qui est confirmée dans plusieurs pays sans que l'on puisse l'attribuer à un défaut de détection ou d'enregistrement. Les raisons de ce phénomène sont inconnues mais l'hypothèse est celle d'un changement dans deux fenêtres d'exposition : in utero et pendant la puberté.

L'augmentation rapide de l'incidence de ce cancer et son ubiquité géographique, tout du moins dans les pays développés, conduisent à favoriser une explication d'ordre environnemental lié notamment aux perturbateurs endocriniens et au syndrome de dysgénésie testiculaire. Compte tenu de la sensibilité de ce sujet, un grand nombre d'études on été menées pour détecter les milieux professionnels ou les expositions qui prouveraient un lien avec une prévalence du cancer du testicule. Mais la revue de littérature effectuée par l'I.N.S.E.R.M. ne fait pas ressortir « d'hypothèses fortes et cohérentes ». Le lien entre le cancer du testicule et une exposition aux pesticides est peut-être le plus probable mais il demanderait à être confirmé et précisé. C'est pour l'I.N.S.E.R.M. l'une des voies privilégiées de recherche avec l'objectif de caractériser précisément les types et les modalités d'exposition.

Reste que l'ensemble de ces données professionnelles ne peut parvenir à expliquer une augmentation aussi importante de l'incidence. Dans ce contexte, l'I.N.S.E.R.M. suggère d'exploiter le lien statistique le plus fort qui existe entre le cancer du testicule et la cryptorchidie et formule des recommandations très éclairantes : « Cette hypothèse étiopathologique amène à concevoir des études plus en amont sur le suivi de l'incidence de la cryptorchidie et aussi sur l'identification des facteurs de risque de survenue de cette pathologie malformative. [Elle] est très vraisemblablement liée à une modification/perturbation dans la mise en place des divers éléments constitutifs de l'appareil reproductif masculin. De plus, dans un contexte d'inter-relations probables entre environnements (personnel, domestique ou professionnel) et déroulement de la grossesse, l'identification et la mesure des diverses expositions per-gravidiques (survenues au cours des neuf mois de la gestation) pourraient/devraient constituer un champ de recherche [...] La constitution d'une cohorte de femmes enceintes représente l'option méthodologique la plus appropriée (impliquant la constitution d'une sérothèque avec un volet génétique indispensable). Elle est la seule pouvant permettre de répondre de manière adéquate à une meilleure compréhension [de ces phénomènes] ».

(4) Les cryptorchidies et hypospadias

Ces deux malformations ont, elles aussi, fait l'objet d'une étude de l'I.N.V.S. publiée en avril 2011. Elle actualise des premiers travaux datant de 2004 à la suite d'une signalisation du Pr Charles Sultan à la Direction générale de la santé en 2001. Le rapport de 2004 n'avait pas montré d'augmentation de la prévalence, entre 1998 et 2001, à partir des données du Programme de médicalisation des systèmes d'information (PMSI).

 La cryptorchidie

L'étude de 2011 met en lumière une hausse des actes chirurgicaux liés à la cryptorchidie et à l'hypospadias mais elle doit être relativisée.

Pour la cryptorchidie, entre 2000 et 2008, l'I.N.V.S. a constaté une hausse des taux d'intervention de 1,9 % par an en France métropolitaine et de 4 % par an outre-mer où le taux est deux fois moins important. Il est en moyenne de 2,54 pour 1000 garçons de moins de 7 ans en métropole et de 1,4 outre-mer. Cette augmentation ne peut pas s'expliquer par la précocité accrue de l'acte chirurgical, le taux d'intervention sur les garçons de 7 à 15 ans ayant diminué dans la même période.

Ces données sont complexes à interpréter car il ne s'agit nullement d'un dénombrement des cas diagnostiqués mais des interventions chirurgicales s'expliquant par la gravité de la malformation et l'absence d'autres traitements. Elles sont donc soumises au double biais de la pratique médicale, de l'exactitude du diagnostic et du bon usage du PMSI dans les hôpitaux ainsi que de sa précision.

L'I.N.V.S. le met clairement en lumière en comparant les résultats obtenus par rapport à quatre études étrangères similaires.

Deux études anglaises avaient montré une forte augmentation des orchidopexies au Royaume-Uni, + 50 % entre 1962 et 1981, pour l'une, et une multiplication de sa fréquence par 2 à 4 à partir de données recueillies dans 12 hôpitaux entre 1981 et 1983, pour l'autre.

Deux autres études, l'une britannique datant de 2003, l'autre canadienne de 2009, montraient un résultat inverse. Selon l'étude britannique, on aurait constaté une diminution de 33 % des orchidopexies entre 1992 et 1998, ramenant le taux britannique à un taux équivalent à celui de l'I.N.V.S.. Selon l'étude canadienne portant sur la période 1999-2006, la diminution constatée serait de 2,1 % par an pour les enfants de moins de 5 ans. Ces résultats pourraient correspondre aussi bien à une diminution des cryptorchidies qu'à une augmentation de la précision du diagnostic.

Cette dernière hypothèse est sans doute à privilégier compte tenu des résultats français s'appuyant sur une base plus précise d'actes chirurgicaux.

 L'hypospadias

Pour l'hypospadias, les résultats obtenus par l'I.N.V.S. sur la période 2000-2008 montrent une augmentation de 1,2 % par an des actes chirurgicaux, le taux d'interventions en métropole s'établissant à 1,1 pour 1 000 garçons de moins de 7 ans.

Mais, à la différence de la cryptorchidie, sa prévalence à la naissance fait l'objet d'une inscription dans un registre de malformations congénitales et est transmise au niveau européen. Elle est relativement stable sur la période.

La littérature scientifique internationale répertoriée par l'I.N.V.S. confirme ce résultat entre 1960 et 1980, y compris à partir d'analyses d'opérations que ce soit en Angleterre, en Finlande ou à New-York.

Dès lors plus qu'une augmentation de la fréquence de cette malformation, on constaterait une évolution de la prise en charge et des pratiques médicales.

Il serait donc particulièrement souhaitable de progresser dans la manière de répertorier ces malformations pour mieux distinguer leur incidence de l'évolution des pratiques médicales de diagnostic et de traitement.


* 11 Paris, La Découverte et l'I.N.S.E.R.M., 2009, 231 p.

* 12 Terre vivante, Mens, 1997.