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ANNEXES

ANNEXE I :

LA RÉGLEMENTATION AMÉRICAINE DU MÉDICAMENT

ANNEXE II :

LE MARCHE PHARMACEUTIQUE AMÉRICAIN EN 1995

ANNEXE III :

LES " NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH "

ANNEXE IV :

LES CHIFFRES REPERES DE LA SANTE AUX ETATS-UNIS

ANNEXE I
LA RÉGLEMENTATION AMÉRICAINE DU MÉDICAMENT

1. Définition

Le Federal Food Drug and Cosmetics Act définit le médicament comme tout produit utilisé pour le diagnostic, le soin, le traitement ou la prévention d'une maladie dont l'action affecte la structure ou le fonctionnement du corps humain.

De par cette définition, certains aliments ou cosmétiques sont considérés comme des médicaments (biscuits de régime, crèmes solaires par exemple).

2. Statut légal

Les médicaments sont classés en deux catégories :

- produits de prescription

- produits en vente libre OTC (Over The Counter)

Par ailleurs, chaque Etat établit sa propre réglementation pour les produits dits " substances contrôlées ".

3. Enregistrement

a) Procédure

* Médicaments OTC

Les médicaments OTC sont décrits dans le " Code of Federal Regulation ". La FDA autorise la commercialisation d'un médicament OTC s'il est " généralement reconnu sûr et efficace " (Generaly Recognized As Safe and Effective : GRAE) pour l'utilisation préconisée ou bien s'il a déjà été utilisé couramment pendant une durée " suffisante " (GRAS) ; dans le cas contraire, le produit est considéré comme un nouveau médicament et ne pourra être utilisé et distribué sans avoir fait l'objet d'une " New Drug Application " (NDA) qui demande la réalisation d'essais cliniques longs et coûteux.

Les médicaments qui ont déjà été utilisés couramment pendant une durée suffisante sont aussi surnommés " grand father drugs " et ont été mis sur le marché avant la promulgation du " Federal Food, Drug and Cosmetics Acts " de 1938.

La FDA a mis en place en 1972 un programme d'analyse des différentes catégories de médicaments OTC.

Les résultats de ces études sont rassemblés dans des monographies qui précisent quels principes actifs sont considérés comme sûrs et efficaces, à quelles doses, pour quels symptômes, avec quelles consignes d'emploi et enfin dans quelles combinaisons. Le recueil de ces monographies constitue le OTC Drug Review.

Coopérant avec l'industrie, la FDA a mis près de dix ans pour publier les deux premières monographies. Chaque monographie paraît au Federal Register successivement sous trois formes : " proposed monograph ", " tentative final monograph " et " final monograph ".

Lorsqu'un produit est conforme au texte de la monographie, il est considéré comme sûr et efficace et ne nécessite pas d'autorisation formelle. Une simple déclaration auprès de la FDA suffit. Par ailleurs, le laboratoire s'engage à fabriquer le médicament en respectant les BPF.

Les médicaments OTC sont classés en trois catégories :

- catégorie I : Médicament GRAE, GRAS

- catégorie II : Médicament dont l'efficacité et l'innocuité ne sont pas reconnues par la FDA et dont la vente est interdite

- catégorie III : Médicament dont l'efficacité et l'innocuité ne sont pas complètement acquises mais dont la vente est possible.

* Médicaments de prescription

La non-conformité à une seule ligne d'un formulaire suffit à entraîner l'ajournement immédiat de l'examen d'un dossier.

La réglementation impose que chaque dossier soit cosigné par une personne résidant aux Etats-Unis qui sera l'interlocuteur de la FDA.

· Les différentes étapes

1. IND : " Investigation New Drug "

Demande d'autorisation de pratiquer les examens cliniques nécessaires pour justifier les indications qui peuvent être retenues pour ce nouveau produit.

2. NDA : " New Drug Application "

Dossier qui apporte l'ensemble des études nécessaires lesquelles, en principe, doivent avoir été réalisées en territoire américain (exceptionnellement à l'étranger) et démontrer que le médicament est " sûr " et " efficace ". Il précise toutes les opérations de fabrication, de contrôle, de conditionnement du médicament, les indications, contre-indications, effets indésirables.

3. Approval letter

Elle constitue l'autorisation de commercialiser un produit de prescription sur le territoire des Etats-Unis.

· Contenu du dossier

Tests précliniques

Le médicament étudié est d'abord testé en laboratoire sur des animaux pour déterminer la réponse à deux questions :

- le composé est-il biologiquement actif ?

- le composé est-il sûr ?

Si la réponse à ces deux questions est positive, le médicament peut alors être testé sur l'homme.

Cette première étape dure généralement 1 à 2 ans et coûte en moyenne 2 à 3 millions de dollars.

Avant que des tests sur l'homme puissent être commencés, le laboratoire pharmaceutique doit déposer, auprès de la FDA, un dossier intitulé " Investigational New Drug " dans lequel il fournit tous les résultats des tests précliniques et la description du procédé de fabrication du médicament. La " IND " est considérée comme acceptée si la FDA ne signifie pas son désaccord dans les trente jours.

Tests cliniques

Les tests cliniques comprennent trois phases :

- phase I : Etude pharmacologique

Cette étape permet de déterminer les propriétés pharmacologiques du médicament. Les tests de toxicité sont effectués sur un petit nombre de volontaires sains. La durée de cette phase est de 9 à 12 mois.

- phase II : Etude pilote de l'efficacité

Cette étape vise à mettre en évidence les valeurs thérapeutiques du médicament et ses effets secondaires. Deux cents à trois cents patients volontaires sont traités. La phase dure environ 2 ans.

- phase III : Tests cliniques à grande échelle

Le même type de tests que précédemment sont conduits avec une population beaucoup plus importante de patients volontaires (1.000 à 3.000) en milieu hospitalier. Ces études doivent confirmer les résultats obtenus précédemment et identifier les effets indésirables. Cette phase III dure généralement 3 ans.

Une NDA est alors déposée auprès de la FDA rassemblant, notamment, tous les essais et leurs résultats.

· Procédure allégée

Une ANDA ou " Abbreviated New Drug Application " est requise dans le cas où le médicament en cause est équivalent à un produit de prescription dont le brevet est tombé dans le domaine public.

Dans le cas d'une ANDA, il n'est pas nécessaire de refaire des études de sécurité et d'efficacité. Seules sont exigées des données relatives à la fabrication et à la bioéquivalence.

·  paper NDA

Il s'agit de dossiers du même type que les ANDA mais comportant des références bibliographiques pour apporter la preuve de l'innocuité et de l'efficacité.

·  supplement to NDA

Ce type de dossier est requis pour demander une modification de la NDA sur la base de laquelle une approval letter a été délivrée.

·  médicaments orphelins

Une loi intitulée " the Orphan Drug Act " promulguée en janvier 1983 définit un certain nombre de mesures incitatives pour motiver le développement et la commercialisation des " Orphan Drugs ". Lorsqu'un fabricant pense avoir développé un médicament qui correspondrait à cette définition, il demande à la FDA des directives sur les tests cliniques et pré-cliniques qu'il doit effectuer afin d'obtenir l'enregistrement de son produit.

En 1997, la FDA devrait accorder 12 M $ de subventions aux laboratoires désirant développer des médicaments orphelins dont 8,5 M $ pour la poursuite des essais en cours et 3,5 M $ pour les nouvelles demandes.

b) Opération d'enregistrement

Lors de la soumission à la FDA d'un dossier, certaines procédures d'enregistrement sont à accomplir :

- enregistrement du produit concerné à l'aide du formulaire FDA 2557.

Un numéro d'identification est donné : le National Drug Code (NDC).

- enregistrement de la société (Form 2656) : cet enregistrement pour les entreprises étrangères est facultatif mais fortement recommandé.

L'enregistrement de l'établissement de fabrication doit être renouvelé tous les ans.

La société peut également préparer un Drug Master File (DMF), document de référence à constituer en connexion avec une IND, NDA, ANDA, qui renferme des informations détaillées sur :

- l'établissement de fabrication (personnel, modes opératoires, localisation) ;

- les procédés techniques et équipements utilisés ;

- les types d'emballages.

La constitution d'un DMF est facultative. Cependant, on pourra y faire référence chaque fois que cela est nécessaire. On évite ainsi la répétition systématique des mêmes informations.

c) Redevances

Type de dossier

1996 ($)

· NDA

204.000

· ANDA

102.000

· Supplement to NDA avec essais cliniques

102.000

· Ouverture d'établissement

135.300

4. Surveillance et contrôle

* Pharmacovigilance

Pendant les trois premières années de commercialisation d'un produit, un rapport annuel sur ses effets secondaires doit être adressé par le laboratoire à la FDA.

Ce rapport rassemble tous les effets survenus aux Etats-Unis ou à l'étranger, quelle qu'en soit la source notificatrice.

* Contrôle

Les établissements de fabrication sont régulièrement inspectés par les inspecteurs de la FDA.

5. Publicité 

La publicité pour les médicaments est visée par la FDA. Le matériel publicitaire doit avoir une vocation éducative.

La publicité comparative est autorisée si la preuve des comparaisons est apportée.

En 1995, les dépenses totales de publicité et promotion ont reculé de 10 % par rapport à 1994. Cependant la publicité télévisuelle a progressé de 14,5 %.

6. Exportation de médicaments non enregistrés

Selon la Food and Drug Administration Export Reform and Enhancement Act of 1996, les fabricants peuvent exporter sans autorisation préalable de la FDA des médicaments à usage humain ou des produits biologiques non autorisés par la FDA, à condition que le produit soit conforme aux lois du pays importateur et soit enregistré dans l'un des 24 pays de référence cités par la loi (dont Australie, Canada, Israël, Japon, Nouvelle-Zélande, Suisse, Afrique du Sud, Etats membres de l'Espace Economique Européen).

7. Prix

Il n'existe pas de système de réglementation des prix des médicaments par l'administration. Cependant, les Etats peuvent limiter le prix des médicaments entrant dans les programmes de protection sociale MEDICAID ou MEDICARE.

8. Brevet

a) Système d'enregistrement

La législation américaine exige que chaque demande de brevet soit soumise à un examen préalable de brevetabilité. Ce dossier comporte une description très précise de l'invention et des revendications. Ce sont les revendications qui définissent l'étendue du monopole conféré par le brevet et qui sont examinées avec rigueur par les spécialistes du " Patent Attorney ".

Il est toujours possible de déposer de façon concomitante ou ultérieure une série de brevets complémentaires mais il est recommandé de présenter une demande initiale comportant un grand nombre de revendications. Si le brevet a déjà été déposé en France, une copie certifiée conforme par l'INPI doit être jointe à la demande aux Etats-Unis.

Le coût du dépôt d'un brevet aux Etats-Unis est d'environ 2.000 $.

b) Critères d'obtention

Il faut qu'il s'agisse d'une véritable invention nouvelle, utile et non évidente. La possibilité de faire valoir aux Etats-Unis un brevet français dépend du délai entre sa délivrance en France et son dépôt aux Etats-Unis. Le droit de priorité ne peut être revendiqué aux Etats-Unis que si ce délai reste inférieur à un an. Il est fortement conseillé d'utiliser les services d'un avocat spécialisé, c'est-à-dire un ingénieur conseil (" patent agent ") pour déposer un dossier.

c) Durée

La période de protection de l'invention est de 17 ans à partir de la date de délivrance du brevet. La loi américaine intitulée " Drug Price Competition and Patent Term Restauration Act " (Hatch-Waxman Act) du 24 septembre 1985 permet à la FDA de prolonger la période d'exclusivité d'une durée pouvant aller jusqu'à 5 ans, lorsque le traitement du dossier de l'autorisation de mise sur le marché a été particulièrement long.

Suite aux accords du GATT, la durée des brevets américains est passée au 8 juin 1995 de 17 ans à partir de l'octroi du brevet à 20 ans à partir du dépôt de la demande.

Les demandes, pour les produits de biotechnologie, peuvent bénéficier de la présomption d'utilité. Cela signifie que les laboratoires n'ont plus à fournir avec leur demande de brevet des essais cliniques prouvant que le produit proposé pourrait devenir un médicament utile.

Dorénavant, un laboratoire pharmaceutique pourra utiliser " toute sorte d'évidence " pour prouver l'utilité de son invention.

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