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N° 1871
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N° 20
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Enregistré à la Présidence de l'Assemblée nationale |
Annexe au procès-verbal de la séance du |
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le 15 octobre 1999 |
14 octobre 1999 |
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OFFICE
PARLEMENTAIRE D'ÉVALUATION
DES CHOIX SCIENTIFIQUES ET TECHNOLOGIQUES
RAPPORT
sur
GÉNOMIQUE ET INFORMATIQUE : L'IMPACT SUR LES THÉRAPIES
ET SUR L'INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE
par
M. Franck SÉRUSCLAT,
Sénateur.
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Déposé sur le Bureau de l'Assemblée
nationale
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Déposé sur le Bureau du Sénat
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Recherche - Biologie - Génétique - Médicaments - Santé.
INTRODUCTION
INTRODUCTION
I. STRUCTURE DU RAPPORT
I. STRUCTURE DU RAPPORT
À l'évidence, nous assistons à un bouleversement des
moyens utilisés pour guérir les hommes malades et non seulement
les soigner.
Chaque jour, la presse, spécialisée ou non, fait état des
recherches et de leurs résultats prévisibles ; la presse
spécialisée en confirme la plupart tout en restant prudente dans
ses audaces.
L'Office parlementaire d'évaluation des choix scientifiques et
technologiques a adopté un rapport destiné à faire le
point sur les enjeux, déjà perceptibles ou prévisibles, de
cette rencontre entre l'informatique et la génomique.
Ce rapport, réalisé à partir d'informations recueillies en
France comme aux États-Unis, nourri de la lecture de la presse
spécialisée et de la consultation d'une documentation
scientifique comprend deux parties :
La première partie
décrit la véritable
RÉVOLUTION SCIENTIFIQUE
qui bouleverse depuis quelques
années le domaine de la santé.
De façon aussi précise et détaillée que le
permettent les informations recueillies, sont présentées en deux
chapitres :
-
LES CONNAISSANCES ET LES TECHNIQUES ENTIÈREMENT NOUVELLES
récemment maîtrisées :
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La génomique : |
Étude des génomes des organismes, en particulier de l'ensemble des gènes et de leur disposition sur les chromosomes ; |
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La bio-informatique : |
Combinaison de l'informatique et de la biologie, qui permet de déchiffrer les génomes et d'analyser l'information génétique ; |
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Les biopuces : |
Supports issus de la micro-électronique classique, mais sur lesquels sont fixés des fragments d'ADN permettant d'analyser d'autres brins d'ADN ; |
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La chimie combinatoire et le criblage à haut débit : |
Synthèse par combinaison chimique de très nombreuses molécules constituant des candidats-médicaments et tri rapide de ces molécules en fonction de leur action sur les cibles que constituent, par exemple, les protéines. |
- LEURS MULTIPLES APPLICATIONS :
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L'utilisation pour la recherche pharmaceutique de cibles issues de la génomique : |
Chaque gène code pour une protéine ; la déficience ou l'excès de protéine est à l'origine de nombreuses pathologies. L'utilisation des protéines identifiées grâce à la génomique, permet de mieux orienter la recherche pharmaceutique ; |
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La thérapie génique : |
Réparation d'un gène ou apport in situ d'un gène fonctionnel ; |
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Les nouveaux vaccins : |
Nouvelles techniques d'immunothérapie ; vaccins à base d'ADN ; vaccins traditionnels découverts grâce à la connaissance du génome des bactéries ; |
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La pharmacogénomique : |
Adaptation des traitements aux malades en fonction de leur profil génétique ; |
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Le diagnostic moléculaire : |
Tests ciblant le patrimoine génétique et permettant de détecter les maladies infectieuses ou génétiques ; |
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Les protéines thérapeutiques : |
L'utilisation des techniques du génie génétique pour la production de protéines par des bactéries ou des levures et, plus récemment par des animaux génétiquement modifiés. |
La
deuxième partie
présente les
NOUVEAUX CHOIX À FAIRE
EN FRANCE
, pour bénéficier de cette révolution
scientifique, dans trois domaine :
LA RECHERCHE, ses STRUCTURES et ses ORIENTATIONS fondamentales, notamment
vers la
protéomique
(étude des protéines) ;
L'INDUSTRIE, les ACTIONS EN FAVEUR DES JEUNES ENTREPRISES DE
BIOTECHNOLOGIE, les BIOPÔLES ainsi que le problème des
BREVETS ;
LA SOCIÉTÉ, avec les deux aspects spécifiques de la
FORMATION PROFESSIONNELLE et de la MÉDECINE PRÉDICTIVE
(étude génétique des prédispositions à
certaines pathologies).
La
conclusion
propose une série de recommandations pour profiter
de la révolution génomique et en maîtriser les
conséquences.
II. PROPOS LIMINAIRES : GÉNOMIQUE INTIME
II. PROPOS LIMINAIRES : GÉNOMIQUE
INTIME
Je tiens avant tout à remercier
M. Jacques DANGOUMAU
,
professeur des universités, praticien hospitalier, pharmacologue et
M. Yves CHAMPEY
, président de la Fondation
Rhône-Poulenc Rorer, qui ont bien voulu constituer, pour m'assister dans
l'élaboration de ce rapport, un comité de pilotage dont les
conseils m'ont été infiniment précieux.
Dès le début de la préparation de ce rapport, et la
rédaction de l'étude de faisabilité préalable, j'ai
découvert combien avaient progressé les connaissances sur la
nature intime de l'être humain. Les scientifiques sont arrivés
à identifier, ou vont y parvenir, la composition du génome humain
et, bientôt, ils n'hésiteront pas à le prendre comme
matrice de médicaments spécifiques, en feront une méthode
thérapeutique ordinaire adaptée à une maladie pour un
malade personnalisé. Décrypter ces données nouvelles est
indispensable, l'objectif du rapport étant de mettre à la
portée de chacun des informations claires sur des sujets complexes.
" L'élucidation de la structure de la double hélice de
l'ADN, la découverte de l'ARN messager, le déchiffrement du code
génétique, le décryptage de la mécanique de la
synthèse protéique, la compréhension des grands principes
de la régulation des gènes sont des morceaux d'anthologie,
désormais classiques [...]. L'étude approfondie des
systèmes n'a cessé de progresser, appuyée par une
impressionnante avancée des méthodes et des techniques. La plus
spectaculaire a été sans doute l'avènement du génie
génétique qui a offert aux biologistes une méthode
quasi-générale pour isoler et purifier des gènes
spécifiques, donc de les analyser et les manipuler à des fins
cognitives ou productrices [...]. Dotée de concepts et d'outils
performants, la recherche peut, au niveau moléculaire, aborder la
confondante diversité du vivant [...] (en découvrant en
même temps) l'homogénéité moléculaire du
vivant qui contraste avec la grande diversité des formes [...]. À
peine repère-t-on, sur quelques organismes très différents
un trait marquant, que l'on peut formuler une loi générale
s'appliquant à l'ensemble ou à des sous-ensembles du monde vivant
[...]. Un biologiste moléculaire, aujourd'hui, raisonne et se documente
de façon quasiment indifférente sur des données obtenues
chez des bactéries, des levures, la mouche du vinaigre, l'oursin, la
torpille, le crapaud, le poulet, le lapin, la souris ou l'homme [...]. Jamais
peut-être l'impact de découvertes fondamentales dans ses
applications n'a été si rapide [...]
1(
*
)
.
L'origine de la vie, son évolution font étonnement, certes ;
les causes n'en sont, cependant, plus ignorées et des connaissances
scientifiques et techniques peuvent prendre place dans des débats
philosophiques ou théologiques.
La vie des êtres humains, des végétaux comme des animaux,
est portée par les mêmes substances chimiques, substances que
l'homme sait synthétiser dans ses cornues : l'ADN, deux bases
puriques, deux pyrimidiques, 24 acides aminés, c'est tout. Avec des
milliards de combinaisons, l'homme ne reproduit que des être humains,
tous différents entre eux, noirs, jaunes, métis, blancs, avec des
yeux bridés ou non, hommes grands ou petits, plus ou moins bancals,
beaux ou vilains, mais toujours, et seulement, des êtres à
visages, corps et comportements humains. Végétaux et animaux
gênèrent des millions de différences, de l'arbre immense au
pissenlit à la fleur d'une délicatesse surprenante, dans le
règne végétal, de l'éléphant au virus du
SIDA dans le règne animal.
Les plus fins détails de l'organisation du génome humain se sont
précisés. Les milliards de nos cellules sont, avec des fonctions
précises, réparties dans tous nos organes, peau et muscles,
coeur, foie, cerveau, rein, pancréas, etc. Ces cellules, sauf celles qui
nagent dans le sang, ont des ponts entre elles pour être maintenues en
place ; dans le noyau de chacune d'entre elles est pelotonné l'ADN
avec ses bases puriques et pyrimidiques organisées selon la
séquence née de la fusion des patrimoines parentaux. Chacune de
ces cellules pourrait intervenir dans la naissance et la vie de n'importe quel
organe, mais chacune d'elle est limitée au rôle nécessaire
pour l'organe où elle se trouve logée ; celles qui sont dans
le tissu musculaire ne fourniront pas du tissu cérébral,
cardiaque, ou rénal, etc. Le détail de l'intervention de l'ARN
messager, la présence de verrous répressifs ne laissant
s'exprimer que la séquence nécessaire d'ADN ne sont pas encore
parfaitement connus.
L'objectif des scientifiques est d'acquérir la connaissance intime de
ces mécanismes et leurs maîtrises ; un jour, ils construiront
l'homme à leur manière pour créer " leur meilleur des
mondes ". Fol espoir ! Terrible inquiétude !
Dégager les conséquences du recours au génome comme
matière pour des " médicaments
génétiques " conduit à se demander si l'homme ne
serait qu'une étonnante " machine " faite de moteurs chimiques
pour penser, créer, imaginer, aimer ou détester, caresser,
torturer, tuer ou protéger, enchanter ou effrayer... La vie ne
serait-elle plus ce " miracle " impressionnant tant Menuhin
(
" Je suis né avec un héritage qui date de milliers
d'années. L'enfant est l'incarnation de vies antérieures ;
on croît qu'il est nouveau-né, mais il est le miracle d'une vie
qui n'a pas été interrompue depuis l'origine de
l'homme "
). Vie de l'homme, vie des animaux, vie des plantes, toutes
ont les mêmes éléments pour accomplir les actes les plus
essentiels comme les plus subtils de la vie à la mort. Chaque seconde,
fraction de seconde, fraction de fraction de seconde, nos comportements les
plus secrets, les plus ordinaires comme les plus compliqués en
seraient-ils dépendants ? La chimie supplanterait-elle toutes les
autres hypothèses ? Rendrait-elle caduc ce qui était
légende ou mystère ?
Les premiers éléments réunis pour l'élaboration de
ce rapport ont mis en lumière une fulgurante évolution
démultipliée par le développement parallèle des
moyens informatiques mis à la disposition de la recherche, et celui des
connaissances de la structure intime de l'être humain.
Génomique, chimie combinatoire, informatique, thérapie
génique, sont des mots qui aujourd'hui enthousiasment les uns,
inquiètent les autres, font naître des espérances ou des
inquiétudes ; jusqu'où l'homme va-t-il oser aller, sans
risques majeurs ? Quelles chances, quels risques pour l'espèce
humaine au moment où il disposera des clefs de son évolution
dès avant la naissance, jusqu'à la fin de la vie ?
Pour en bien comprendre les rôles respectifs des composantes de ce
génome humain, il m'a été utile d'en faire un recensement
explicatif.
Chaque cellule humaine a un noyau et un cytoplasme, sauf les globules rouges.
Chaque cellule contient dans son noyau les 46 chromosomes porteurs des
facteurs déterminant de l'hérédité
Le chromosome :
Au début du XIXe siècle,
l'examen microscopique de cellules animales et végétales
traitées par certains colorants révéla la présence
dans leurs noyaux de corps colorés qu'on appela chromosomes, du grec
khrôma,
couleur, et
soma,
corps.
Chaque chromosome est porteur de nombreux gènes originaux mais il n'a
pas de fonction propre pour autant. Il n'y a pas un gène qui soit
porteur d'une finalité type par exemple " yeux bleus ". C'est
la conjugaison des gènes de plusieurs chromosomes qui permettra que ce
caractère héréditaire apparaisse.
Ceci est vrai pour tous les chromosomes, sauf les chromosomes sexuels.
Chaque chromosome n'a pas de spécificité par lui-même, sauf
sa forme.
Le composant principal des chromosomes est l'ADN (acide
désoxyribonucléique) qui possède une structure en double
hélice lui permettant de stocker et de transmettre une information
génétique
" À n'en pas douter,
l'élucidation de la structure de l'ADN marque une étape majeure
dans la compréhension du vivant et ouvre pour la recherche une nouvelle
ère : celle de la biologie moléculaire du gène. Ce
dernier, support de l'hérédité, vient en effet de trouver
sa nature... "
2(
*
)
.
Cette
découverte, le 25 avril 1953, par CRICK et WATSON fut saluée
par les plus brillants biologistes du monde et par Salvador DALI :
" Aujourd'hui, les dernières découvertes de la science
nous prouvent que les lois de Dieu sont celles de
l'hérédité contenue dans l'acide
désoxyribonucléique, ADN, et que l'acide ribonucléique,
ARN, n'est que le messager chargé de transmettre le code
génétique, qui est le
legi intimus
des deux acides en
question formant ici l'échelle de Jacob de CRICK et
WATSON "
3(
*
)
.
Cette première découverte n'était, pourtant, pas
suffisante pour connaître et comprendre le mécanisme intime de la
transmission de l'information génétique.
Il a fallu que SANGER, prix Nobel en 1958, interprète le rôle des
protéines à partir des premiers travaux de BANTING et BEST en
1922 sur l'insuline, première protéine isolée à
l'état pur, composée de 177 acides aminés ; il
démontra que ces acides aminés n'étaient pas dans un ordre
aléatoire mais en séquence bien déterminée et, si
une seule erreur intervient dans cet agencement, l'insuline perd ses
propriétés. Il en conclut que ces protéines étaient
de grosses molécules chimiquement définies.
Ce sont, enfin, les travaux de J. MONOD, F. JACOB et A. WOLF,
prix Nobel en 1965, qui ont permis de percer les mystères du
mécanisme de la régulation génétique au niveau de
la cellule : on leur doit la découverte de l'ARN messager ainsi que
celle des étapes de la participation des acides aminés à
la constitution des protéines du vivant, qu'il s'agisse des être
humains, des animaux, des bactéries, des microbes mais aussi des
plantes : pour tous ADN, ARN messager, protéines et acides
aminés, en des quantités totalement différentes, sont les
supports de la transmission de tous leurs caractères, jusque dans leurs
moindres détails. Cet ADN est localisé dans le noyau des cellules
et sert de matrice pour la synthèse des différents types d'acide
ribonucléique, ou ARN, par le processus de transcription. Il est le
support de la transmission héréditaire.
La molécule d'ADN est une molécule codée que l'on peut
considérer comme un " mot " formé de plusieurs millions
de lettres écrites avec un alphabet réduit de
4 lettres : A, C, G et T (adénine, cytosine, guanine et
thymine). L'ordre dans lequel sont placés ces 4 constituants s'appelle
une information codée.
Le génome
est composé de tous les chromosomes d'un
organisme vivant, humain, animal vertébré ou non, plante..., donc
de tous les gênes qu'il contient, sans qu'il y ait de mélange.
La double hélice est constituée par le génome, donc par
tous les chromosomes , donc par tous les gènes. Mais cette double
hélice n'a pas pour autant un contenu physique unique ; elle est
faite des 46 chromosomes restant individualisés : elle est
faite de 46 fragments.
Le gène
est la portion d'un chromosome qui commande
l'expression d'un caractère héréditaire
précis : c'est un tout petit fragment du chromosome Y qui
détermine le sexe ; si ce petit fragment est présent dans la
cellule oeuf, il entraîne la " fabrication " d'un
garçon ; s'il est absent, d'une fille... La précision de
leur localisation, permet d'établir, peu à peu, les cartes
génétiques.
Chaque gène est constitué par une séquence de 4 bases
allant toujours deux à deux : adénine et thymine , bases
puriques, et guanine et cytosine, bases pyramidiques. On évalue à
environ 80 000 à 100 000 le nombre de gènes.
Dans le cytoplasme sont produits et assemblés une
vingtaine
d'acides aminés
déterminant la constitution des
caractéristiques génétiques ; On distingue des :
- acides aminés essentiels apportés par l'alimentation et
que l'individu ne peut synthétiser
- acides aminés ordinaires synthétisés par les
cellules.
Ces acides aminés seront ordonnés (= mis en ordre) par l'ARN
messager qui, sous la dictée de l'ADN, aura copié cet
ordonnancement. Pour cela, l'ARN messager, avec sa copie, quitte le noyau, met
en ordre les acides aminés contenus dans le cytoplasme selon les
directives recopiées sur le fragment d'ADN dont il est le correspondant.
Ainsi se construisent les protéines utiles :
- les unes aux formes de la cellule (ce sont des briques de
construction) ;
- les autres aux fonctions assurées par les cellules.
L'altération, l'absence d'un des éléments ou d'un ensemble
d'entre eux peuvent être à l'origine de maladies. La
découverte de la cause génétique d'une maladie, sauf dans
le cas où celle-ci serait ou paraîtrait être due à un
seul gène, est particulièrement difficile, tant le nombre de
facteurs est élevé.
40 mille milliards de cellules (peau, muscles, nerfs...) contiennent,
chacune dans leur noyau, 23 paires de chromosomes. Ces 23 paires sont
enfermées dans un zygote totipotent et omnipotent, cellule initiale
née du mariage entre le spermatozoïde du père et l'ovule de
la mère ; celui-ci contient toutes les instructions
nécessaires à notre création puis survie.
Chaque chromosome est un long filament d'acide
désoxyribonucléique (ADN). Cette molécule est un serpentin
à deux bandes formées d'une longue suite d'unités
fondamentales, les minuscules nucléotides, eux-mêmes
constitués de trois molécules : un phosphate, un sucre et
une base. Phosphates et sucres forment le serpentin qui s'enroule pour former
une double hélice. Les bases, associées deux à deux,
forment des petits liens perpendiculaires aux deux bandes comme les barreaux
d'une échelle torsadée.
La totalité de notre matériel génétique est
constituée par quelques trois milliards de ces barreaux sur ces minces
filaments d'un millième de millimètre d'épaisseur.
Les quatre bases (adénine, cytosine, guanine, thymine,
désignés par leurs initiales A, C, G, T), sont disposées,
par paires, en vis-à-vis, sur chacune des deux bandes, selon une
règle immuable : l'adénine est toujours associée
à la thymine (A-T) et la cytosine à la guanine (C-G). À
chaque gène correspond une information génétique
définie par le nombre et l'ordre de succession des paires de bases au
sein du gène ; le nombre de paires de bases sur ces gènes
peut aller de 800 à plus d'un million par gène.
Les lettres A, C, G, T, peuvent être considérés comme
quatre notes pour écrire la partition de la vie. La lecture de cette
partition se traduit par la fabrication de protéines (ou d'enzyme,
protéine ayant une fonction d'un type précis, catalytique) toutes
constituées d'une chaîne d'acides aminés qui, au
départ, nagent dans la cellule ; ils sont alignés dans un
ordre bien déterminé et caractéristique de la
protéine en question. Chaque assemblage de bases puriques correspond
à un acide aminé particulier : le codon CGA code pour
l'acide aminé alanine, le triolet CCA pour la proline...
Dans la cellule, ces opérations sont dirigées par un organite
appelé ribosome : il déchiffre un assemblage de bases
puriques et ordonne à l'ARN messager d'aller chercher l'acide
aminé correspondant ; il lit un assemblage suivant, fait chercher
l'acide aminé pour le faire accrocher au précédent,
jusqu'à lire le dernier de la phrase ; ce gène est
limité à ses deux extrémités par deux triolets
caractéristiques, au début ATG qui code pour l'acide aminé
méthionine ; à la fin, le triolet " dit non
sens ", TAA, ne correspond à aucun acide aminé : il
ferme le gène.
La molécule d'ADN mesure 1,80 m de long pour
2 millièmes de millimètre d'épaisseur ; elle se
pelotonne dans un espace de quelques micromètres.
Pour une compréhension plus facile de la fonction de chacun des
composants, génome, chromosome, gène, base purique, acide
aminé, protéine, le recours à des images plus
familières peut être utile.
Comparaison avec une bibliothèque et des livres :
Le
génome, enfermé dans le noyau, ressemble à une
bibliothèque avec 2 fois 23 rangées de livres
édités, les uns par la mère, les autres par le
père ; la confrontation de ces deux éditions d'un même
texte (la vie humaine) est à l'origine de la diversité humaine.
Chaque édition a des petites différences, des petites erreurs
dont le mélange, au fil des générations et des mariages,
aboutit à créer nos particularité. Seul l'ADN
mitochondrial échappe à cette règle. Chaque rangée
correspond à un chromosome constitué d'ADN et porteur de
caractères héréditaires spécifiques à ce
chromosome
;
ces livres ne peuvent pas quitter cette
bibliothèque sans le secours de l'ARN messager ; celui-ci prend une
copie d'une partie de livre et la transfère dans le cytoplasme ;
les acides aminés, nageant dans ce cytoplasme sont comparables à
des briques ; ils sont assemblés selon un plan porté par
l'ARN messager ; celui-ci transfère des plans ou fragments de plans
exprimés en combinaison des 4 bases puriques entre elles.
On peut comparer cette combinaison à un code comme le sont le morse ou
un langage ; ce code sert à ordonnancer les acides aminés
considérés comme des briques capables de construire des
protéines adaptées aux multiples fonctions nécessaires
à la vie.
III. PROPOS INTRODUCTIFS
III. PROPOS
INTRODUCTIFS
Pendant des siècles et des siècles, faisant
référence à Hippocrate et Esculape, médecins et
apothicaires ont fait usage de plantes et de produits d'origine animale pour
tenter d'adoucir les symptômes de maladies et la souffrance des malades.
En ces débuts, la thériaque était une mixture complexe
ayant vocation de médicament à effets généralistes
et, surtout, antidote des poisons les plus divers ; peu à peu, des
onguents, des pommades, des sirops, des extraits et autres formes
galéniques ont pris place dans les prescriptions médicales ;
puis les Diafoirus, tant moqués et décriés par
Molière, ont usé et abusé de la saignée et du
lavement.
La notion de " principes actifs " et leur extraction datent du
début du XIXe siècle. Nombreux d'entre eux ont
été isolés des végétaux, tels les
alcaloïdes (morphine en 1805, strychnine et quinine en 1818 et 1920, puis
cocaïne, codéine...) et les hétérosides (digitaline
cristallisée). En 1889, année de l'exposition universelle
à Paris, la recherche industrielle a fait ses premiers pas et a abouti
à la découverte des antiseptiques, des digitaliques et des
antirhumatismaux.
En 1907, le médecin allemand, P. EHRLICH, en découvrant les
arsenicaux de synthèse efficaces contre la syphilis et la maladie du
sommeil, a donné naissance à la
chimiothérapie
.
Celle-ci a pris son essor rapidement, permettant la découverte
d'antiparasitaires, de barbituriques, d'antipaludéens et de sulfamides.
Pendant la seconde guerre mondiale, l'ère des antibiotiques a
commencé avec la préparation à grande échelle de la
pénicilline, puis la mise au point de la streptomycine et des
tétracyclines.
Sont ensuite apparus les psychotropes (phénothiazine,
benzodiazépine), les antituberculeux (isoniazide) les corticoïdes
(prednissone) et, vers les années soixante-dix, les médicaments
cardio-vasculaires modernes (bêtabloquants).
Tous ces médicament ont permis d'élargir
considérablement la palette des possibilités
thérapeutique, sans toutefois
répondre complètement
aux exigences déjà exprimées par Pierre LAROUSSE dans son
Grand Dictionnaire Universel du XIXe siècle
:
" La vraie classification des médicaments reposera sur la
connaissance de leurs effets précis et bien déterminés.
Elle doit être établie, non d'après les symptômes de
guérison qu'il font apparaître dans les diverses maladies, mais
sur la nature des modifications qu'ils déterminent dans tel ou tel tissu
malade.
Chaque tissu malade a son médicament
,
comme chaque tissu sain a son poison "
.
Nous assistons actuellement à la naissance de ces
médicaments :
certains seront administrés comme leurs
prédécesseurs mais atteindront des cibles très
précises, d'autres seront de nature très différente, par
exemple dans le domaine de la thérapie génique.
Cette rupture a pour origine la rencontre entre l'informatique et la
génomique. Elle va bouleverser les modes de production et
d'administration des substances thérapeutiques, avoir des
répercussions considérables .
Voilà que depuis quelques 20 ans, l'homme découvre sa
composition intime, son génome.
Il devient maintenant capable d'avoir la connaissance des rôles et des
effets de l'ADN, des gènes des protéines, des allèles
comme des microsatellites, de préciser quelle est la
responsabilité de chacun de ses composants dans la quasi-totalité
des maladies qui ont, donc, une cause cernable : une faiblesse ou une
absence génétique ; voilà aussi qu'il peut les
remettre en état de bon fonctionnement.
La connaissance des gènes provoque un bouleversement des
connaissances et des comportements en médecine courante, dans
l'industrie pharmaceutique, comme dans toutes les activités qui
gravitent autour de la vie et de la maladie des hommes.
Il apprend même la " dualité " des gènes, celui
de la prédisposition à la longévité étant
également, par exemple, celui de la prédisposition à
l'infarctus du myocarde précoce...
Il commence à connaître la composition des protéines
codées par les gènes, à déterminer les
conséquences pathologiques de l'excès ou du déficit de
production protéinique ; il peut essayer d'enrayer les maladies en
agissant sur leur cause c'est-à-dire en régulant le niveau
d'expression des protéines.
Cette véritable
Révolution scientifique
prélude
à de Nouveaux choix à faire.
POUR LES
TERMES TECHNIQUES,
UN GLOSSAIRE EST CONSULTABLE EN FIN DE RAPPORT
1. PREMIÈRE PARTIE : UNE RÉVOLUTION SCIENTIFIQUE
1.1. DES CONNAISSANCES ET DES TECHNIQUES ENTIÈREMENT NOUVELLES
Elles sont apparues dans les domaines de la génomique, la bio-informatique, les biopuces et la chimie combinatoire associée au criblage à haut débit .
1.1.1. LA GÉNOMIQUE :
1.1.1.1. Définition et procédés
La génomique :
C'est
l'étude exhaustive des génomes et en particulier de l'ensemble
des gènes, de leur disposition sur les chromosomes, de leur
séquence, de leur fonction et de leur rôle.
Le génome des organismes vivants est l'ensemble de leur matériel
génétique. Il assure le fonctionnement des cellules et la
transmission des caractères héréditaires au cours des
générations. Il est constitué de molécules d'acides
nucléiques (ADN), enchaînements d'unités
élémentaires, les nucléotides. Les nucléotides sont
constitués d'un sucre, d'un phosphate, et d'un élément
variable, la base, qui peut être l'adénine, la guanine, la
cytosine ou la thymine. Les gènes, c'est-à-dire les parties d'ADN
porteuses d'une information génétique, ne constituent qu'une
partie du génome.
Les génomes des organismes vivants ont des tailles considérables
allant d'une centaine de millions à des milliards de nucléotides.
Le génome humain, par exemple, est composé d'environ
3 milliards de bases. L'étude d'un génome passe donc par des
opérations de cartographie puis de séquençage ainsi que
par l'interprétation des séquences.
La cartographie physique :
C'est le
positionnement de repères sur le génome.
On commence par couper l'ADN en grands fragments. Les grands fragments
clonés de cette collection sont ensuite ordonnés
(cartographiés) les uns par rapport aux autres, au moyen de points de
repère (courtes séquences d'ADN) qui servent de balises
identifiant les grands fragments. Lorsque plusieurs fragments ont une balise en
commun, on en conclut qu'ils ont une partie d'ADN en commun. On dit que les
fragments sont partiellement recouvrants ou chevauchants.
En analysant l'ensemble des fragments d'ADN en fonction de leur contenu en
balises, on peut reconstituer l'enchaînement des balises et des fragments
d'ADN, tels qu'ils existent dans la molécule d'ADN de départ.
La reconstitution de la molécule d'ADN de départ sous la forme
d'un ensemble de fragments chevauchants constitue la carte physique. C'est
à partir de cette carte que sera choisi l'ensemble minimal de fragments
assurant la couverture complète du génome à
séquencer.
Le séquençage :
Pour
connaître les " instructions " que renferme un fragment d'ADN,
on lit la succession des bases puriques et pyrimidiques (A, T, G, C)
4(
*
)
de l'enchaînement. Cette lecture
est appelée séquençage.
Un fragment d'ADN à séquencer est constitué de
l'enchaînement de centaines d'exemplaires de nucléotides dans un
ordre défini. Séquencer une telle molécule, c'est
déterminer cet ordre.
Le principe utilisé consiste à réaliser, à partir
d'un point fixe, des copies partielles de la molécule, interrompues au
hasard. On synthétise toutes les copies intermédiaires possibles
à partir du point fixe.
Puis on les sépare selon leur taille par une migration
électrophorétique dans un gel poreux. Ces gels permettent de
séparer deux intermédiaires consécutifs qui ont une
différence de taille d'un seul nucléotide. Si l'on peut
identifier le nucléotide du point d'interruption sur chacune de ces
copies partielles, de la plus petite à la plus grande, il devient
possible de reconstituer la succession des nucléotides tout au long de
la copie.
Dans la pratique, pour identifier les nucléotides terminaux, l'ADN
à séquencer est recopié à l'aide d'un
composé chimique qui provoquera l'interruption au hasard, mais
systématiquement à la suite d'un seul des 4 nucléotides A,
T, G ou C. On fera donc, en parallèle, 4 séries de copies. Dans
chaque série, toutes les copies seront interrompues derrière un
seul type de nucléotide ; par exemple, toutes les copies
intermédiaires d'une série seront terminées par un A. En
outre, le composé provoquant l'interruption est fluorescent pour pouvoir
être détecté automatiquement à l'aide d'un
système optique qui balaye le bas du gel d'électrophorèse
dans les séquenceurs automatiques. Le signal obtenu est
interprété par un programme informatique qui reconstituera la
séquence originale du fragment d'ADN analysé
5(
*
)
.
La rapidité du séquençage :
Les
centres publics ou privés de séquençage utilisent des
outils de plus en plus perfectionnés, des séquenceurs à
haut débit. Les deux séquenceurs les plus rapides sont
actuellement :
-
MegaBace 1000
, de la société américaine
Molecular Dynamics-Amersham Pharmacia-Biotech qui permet de séquencer
96 échantillons par réaction et 1 100 par
24 heures (les premiers appareils ont été installés
en Europe en août 1997).
-
Abi Prism 3700
, de la société
américaine Perkin Elmer Applied Biosystems, qui permet de
séquencer 96 ou 384 échantillons par réaction, et 760
à 1240 par 24 heures (les premiers appareils ont été
installés en Europe en janvier 1999).
Il peut être également intéressant, pour des raisons de
rentabilité et de flexibilité de coupler plusieurs
séquenceurs. La firme canadienne Visible Genetics a mis au point le
Virtual DNA Sequencer. Ce système organise une connexion en
réseau de plusieurs séquenceurs automatisés rapides. La
centralisation dans l'ordinateur des données d'analyse issues de chacun
de ces appareils permet de faire fonctionner l'ensemble comme un seul
séquenceur très rapide.
L'interprétation des séquences :
La séquence d'un fragment d'ADN contient une série d'informations qu'il faut identifier et interpréter. Les éléments de séquences les mieux connus correspondent aux gènes, délimités par des signaux de début et de fin. Ces gènes ne s'expriment pas tous en permanence dans une cellule. Leur expression est régulée par des éléments de contrôle, situés dans leur voisinage, qui augmentent ou diminuent leur niveau d'expression en fonction du besoin. Grâce à des programmes informatiques, l'interprétation des séquences permet le repérage des gènes, des éléments de contrôle et de leurs relations.
La cartographie génétique :
Elle constitue une autre façon d'étudier les génomes. Compte tenu de la complexité des procédés déjà exposés (cartographie physique, séquençage, interprétation des séquences), il est évident que des approches différentes peuvent se révéler intéressantes pour la connaissance des génomes. On peut, sans disposer d'un séquençage complet ou de cartes physiques très précises, étudier un caractère physiologie ou pathologie particulier. On fait alors appel aux méthodes de cartographie génétique pour identifier les gènes qui contrôlent ces caractères. Ces méthodes consistent à détecter directement au niveau de l'ADN les polymorphismes, c'est-à-dire les variations génétiques différenciant un individu d'un autre.
1.1.1.2. L'état des connaissances
1.1.1.2.1. La soudaine accélération du séquençage du génome humain
Le
projet international " Génome Humain " a été
lancé dès 1990 avec, aux États-Unis, un budget de
18 milliards de francs sur quinze ans.
Ce programme se fondait notamment sur une carte physique, localisant
géographiquement les gènes sur la molécule d'ADN :
elle avait été dressée à 70 % par le
Professeur Daniel COHEN, chercheur au Centre d'études du polymorphisme
humain (CEPH) et au Généthon, le laboratoire de l'Association
française contre les myopathies (AFM), puis achevée avec le
concours des chercheurs de l'Institut de technologie du Massachusetts (MIT).
Il se fondait également sur une carte génétique, situant
les gènes selon leur fonction, établie par le Professeur Jean
WEISSENBACH, actuellement directeur général du Centre national
français de séquençage.
Afin que les travaux soient menés le plus rationnellement possible, tous
les responsables des centres nationaux d'étude du génome se
réunirent aux Bermudes en 1996 et procédèrent au
" partage " du génome afin de répartir son
séquençage, chaque équipe étant chargée d'un
chromosome entier ou d'une région particulière du génome.
La France, à cette époque, se montra hésitante et ce n'est
qu'en 1998 qu'elle se vit confier le séquençage des
chromosomes 3 et 14 (elle a ensuite renoncé au
séquençage du chromosome 3).
Jusqu'en 1998, dans le cadre du programme international public Génome
Humain, une fraction de 10 % des gènes a été
séquencée.
Or, depuis un an, ce programme fait l'objet d'une accélération
fulgurante. Le 15 mars 1999, les Instituts nationaux de la santé
américaine (NIH) ont annoncé que le projet international de
décryptage du génome humain avait achevé avec
succès sa phase d'essai et que le financement du
séquençage de l'ADN à grande échelle était
décidé. Les échéances annoncées sont
proches : un an pour l'ébauche globale, prévue pour le
printemps 2000 et trois à quatre ans pour l'aboutissement d'un
séquençage définitif de grande qualité (moins d'une
erreur tous les cent mille nucléotides), prélude à la
compréhension des protéines sécrétées.
Pour parvenir à ces résultats, les NIH ont réparti
493 millions de francs entre les trois plus grands groupes publics
impliqués dans le séquençage :
- Whitehead Institute à Cambridge (Massachusetts)
- Washington University School of Medicine à Saint-Louis
(Missouri) ;
- Baylor College of Medicine à Houston (Texas).
L'institut américain du génome, du département de
l'énergie (Joint Genome Institute of the US Department of Energy,
à Walnut Creek, California) a associé ses efforts à ceux
de ces trois grands centres.
Dans le même temps, la fondation britannique Wellcome Trust a
annoncé le versement, dans les douze mois à venir, d'une somme de
460 millions de francs au Centre Sanger (Royaume-Uni). Le Centre Sanger a
été fondé en 1993 par le Wellcome Trust (la plus grande
association mondiale pour la recherche médicale) et le Medical Research
Council. C'est l'un des centres les plus productifs du monde ; il devrait
produire, à lui seul, un tiers du séquençage du
génome humain en 2001.
Les raisons de cette brusque accélération du décryptage du
génome humain sont de deux ordres.
- Tout d'abord, le progrès technique a permis d'accroître les
vitesses de séquençage : en 1992 les chercheurs
identifiaient un million de bases par an. À ce rythme, il aurait fallu
près d'un siècle pour achever le séquençage du
génome humain. À l'heure actuelle, la vitesse de
séquençage est dix fois plus élevée, grâce
à des appareils tels que les Mega Bace 1000 ou les Abi
Prism 3700. Non seulement on peut séquencer beaucoup plus vite,
mais aussi beaucoup moins cher : le coût de la base
séquencée est passé de 5 dollars en 1990 aux
États-Unis à 50 cents aujourd'hui.
- Par ailleurs, cette accélération est liée à
la " course " récemment née entre la recherche publique
internationale et le secteur privé.
Le généticien américain Craig VENTER a fait sensation en
annonçant, le 9 mai 1998 : " J'ai un plan pour achever de
façon substantielle le séquençage du génome humain
dans les trois ans à venir ". Pour ce faire, le fondateur de
l'Institut de recherche génomique (TIGR à Rockville, Maryland) a
créé une société privée, la firme Celera
Genomics, en s'associant au géant américain de
l'électronique, Perkin Elmer. Celera Genomics s'est
équipée de 230 séquenceurs Abi-Prism 3700 dont
le prix unitaire est de 300 000 dollars.
Puis la société Incyte Genetics créée en août
1998 par Incyte Pharmaceuticals, pour concurrencer Celera Genomics, a
annoncé qu'elle séquencerait et cartographierait le génome
humain d'ici 2001. Elle utilise des séquenceurs Mega Bace 1000 et a
déjà établi de fortes relations commerciales avec plus de
vingt grandes compagnies pharmaceutiques à travers le monde pour leur
vendre les informations issues de ses recherches.
Cette émergence du secteur privé explique en grande partie le
récent et massif engagement de la recherche publique
internationale : il existe de grandes différences entre les
objectifs des uns et des autres.
1.1.1.2.2. La divergence des approches publiques et privées dans le séquençage du génome humain
1.1.1.2.2.1. Deux logiques de recherche différentes
Les
sociétés privées ont une stratégie de
séquençage aléatoire sans cartographie préalable
qui se veut rapide et puissante. Toutefois leur technique peut
éventuellement se révéler peu efficace et en tout
état de cause elle produit un séquençage " à
trous ".
Le séquençage aléatoire rapide sans cartographie
préalable n'a jusqu'alors démontré son efficacité
que sur des génomes simples et pourrait marquer ses limites pour des
génomes plus grands.
Aussi, Celera Genomics, avant de décrypter le génome humain, va
tester sa méthode en séquençant le génome de la
mouche du vinaigre
Drosophila melanogaster
(120 millions de bases).
Si cette technique échoue pour la drosophile, elle a peu de chance de
réussir pour le génome humain, infiniment plus important et plus
complexe. Et même si elle donne satisfaction pour la drosophile, elle ne
sera pas forcément transférable pour le génome humain.
Quant à Incyte Genetics, elle a déjà testé sa
technique en menant à bien le séquençage complet d'une
levure (
Candida albicans
: 17 millions de bases). Pour cette
société se posera aussi le problème de la taille du
génome humain composé de 3 milliards de bases.
De toute façon, ce type de séquençage est effectué
fragment par fragment, chacun d'entre eux comprenant environ 500 bases.
Cela aboutit à une séquence très morcelée du
génome constituée de dizaines voire de centaines de petits
segments, non ou mal positionnés sur les cartes existantes.
Pour reconstituer dans ce puzzle des morceaux cohérents correspondant
aux séquences des gènes, un gigantesque travail de
réassemblage restera à faire. Il manquera inévitablement
des morceaux importants, le résultat étant un
séquençage " à trous ".
Selon Jean WEISSENBACH,
" On ne peut pas croire que, comme le dit Craig
VENTER, les " trous " restants au terme de son travail ne
représenteront que moins de 10 millièmes du génome
humain. Son programme comporte de nombreux mystères d'un point de vue
méthodologique. En réalité, tout laisse à penser
que cette équipe entend réaliser un
" écrémage " lui permettant de trouver toute une
série de choses intéressantes à breveter
rapidement "
6(
*
)
.
Au contraire, les laboratoires du programme international public isolent des
fragments de chromosomes et les ordonnent entre eux avant le
séquençage, ce qui nécessite, au préalable, une
cartographie fine des chromosomes. De plus, ils procèdent à dix
vérifications pour chaque séquence, quand les équipes du
secteur privé n'en font que trois. Cette technique est moins rapide mais
le succès est assuré, ainsi que la qualité des
résultats obtenus
7(
*
)
.
Toutefois, il semblerait que dans un premier temps les chercheurs publics aient
décidé, en ce qui concerne le génome humain, de
procéder de manière prioritaire au séquençage
aléatoire à faible profondeur en continuant toutefois à
ordonner les clones de fragments d'ADN sur une carte de
préséquençage.
Cette technique permettrait d'obtenir pour le printemps 2000 l'ébauche
globale. Cette étape sera bien entendu immédiatement suivie par
un séquençage définitif de grande qualité. Retenir
cette solution d'un séquençage en deux temps à pour
avantage de fournir rapidement des données partielles mais suffisantes
pour des projets de recherche de gènes responsables de maladies dans des
régions données. L'offre de ces données, par le secteur
public est essentielle car, là encore, les stratégies du
privé et du public divergent.
1.1.1.2.2.2. Deux logiques d'accès aux connaissances
Les
chercheurs du public craignent que les grandes entreprises privées de
génomique ne confisquent l'information, alors que l'accès
à celle-ci est un élément de base indispensable pour la
communauté scientifique.
En 1992, Craig VENTER, alors chercheur aux NIH, avait déposé des
centaines de demandes de brevets sur des gènes dont
l'intérêt biologique n'était pas prouvé. Devant la
polémique internationale déclenchée par cette initiative,
les NIH avaient renoncé, sans que les règles du jeu de la
brevetabilité aient été pour autant clarifiées.
Aujourd'hui Craig VENTER et ses associés ont l'intention de créer
une banque de données sur le génome humain dont personne ne sait
exactement quelles seront les conditions d'accès.
Par ailleurs, l'Office américain des brevets a accordé en mars
1999 à la société Incyte le premier brevet sur des
marqueurs d'expression du génome (il s'agit de portions d'ARN messagers,
molécules indispensables à l'expression des gènes,
appelées
" Expressed Sequence Tags "
EST).
Or, la position des chercheurs publics est toute autre. Selon des accords
internationaux issus des réunions des centres d'études du
génome aux Bermudes, toute portion d'ADN séquencée
à l'aide de fonds publics doit être publiée dans la
littérature scientifique et diffusée rapidement sur Internet afin
d'être disponible pour la communauté des chercheurs.
De plus, tout récemment, les cinq plus grands laboratoires publics de
séquençage (Whitehead Institute, Washington University School of
Medicine, Baylor College of Medicine, Joint Genome Institute, Sanger Centre) se
sont engagés à rendre publics leurs résultats dans un
délai de vingt-quatre heures :
" Par cet effort majeur de
financement public, nous permettons que les résultats restent dans le
domaine public, en libre accès pour les chercheurs qui mettent au point
les traitements du futur. C'est crucial pour en recueillir de manière
efficace les vrais bénéfices médicaux "
a
indiqué Michael MORGAN, directeur du Wellcome Trust Genome
Campus
8(
*
)
.
1.1.1.3. Les résultats déjà obtenus ou attendus et l'intérêt de ces résultats
1.1.1.3.1. Le génome humain
Bien que
son séquençage complet ne soit pas réalisé, les
chercheurs ont déjà identifié de très nombreux
gènes impliqués dans les processus pathologiques. Il est
très difficile d'en présenter une liste exhaustive. On ne peut
que citer les découvertes les plus récentes :
Une équipe française vient de démontrer que le
cancer du sein de type médullaire est une entité biologique dans
laquelle on trouve 100 % de mutation du gène p 53,
déjà suspecté précédemment d'avoir un
rôle important dans le processus cancéreux.
L'unité de génétique des déficits sensoriels
de l'Institut Pasteur vient de mettre en lumière le fait que plus de la
moitié des surdités héréditaires de l'enfant sont
dues à des mutations dans un gène unique, le DFNB1.
Aujourd'hui, on estime à 1 500 le nombre de gènes
responsables de maladies strictement génétiques
identifiés. Mais il est évident que des milliers d'autres
gènes, en partie identifiés, sont impliqués dans des
pathologies plus courantes (cancer, diabète, maladies cardio-vasculaires
ou neurologiques).
Par exemple, au 1
er
mars 1999, 487 gènes de
maladies ont été localisés et 77 gènes de
maladies ont été identifiés avec l'aide de l'AFM et/ou de
Généthon.
Ces gènes se répartissent ainsi :
|
- Maladies neurologiques et psychiatriques |
28 % |
|
- Malformations congénitales
|
13 % |
|
- Maladies oculaires |
11 % |
|
- Maladies neuromusculaires |
8 % |
|
- Maladies métaboliques et endocriniennes |
6 % |
|
- Maladies systémiques |
5 % |
|
- Maladies cardiovasculaires |
5 % |
|
- Maladies dermatologiques |
5 % |
|
- Maladies ostéo-articulaires |
4 % |
|
- Surdité |
4 % |
|
- Maladies cancéreuses |
4 % |
|
- Maladies urogénitales |
3 % |
|
- Maladies de l'appareil digestif |
3 % |
|
- Maladies hématologiques |
1 % |
1.1.1.3.2. Le génome d'agents responsables de maladies
Si l'on
excepte celui des très petits virus, le premier séquençage
complet remonte à 1995. C'est celui d'
Haemophilus
influenzae
(1,93 million de bases), suivi en 1996 par celui de
Mycoplasma genitalium
(9,58 millions de bases). Puis, à
partir de 1996, ont été séquencés les
génomes de :
-
Mycoplasma pneumoniae
(810 000 bases) ;
-
Helicobacter pylori
(1,66 million de bases), tenu depuis peu
pour responsable de l'ulcère de l'estomac ;
-
Escherichia coli
(4,6 millions de bases) ;
-
Borrelia burgdorferi
(1,44 million de bases), agent
pathogène de la maladie de Lyme ;
-
Mycobacterium tuberculosis
ou bacille de Koch. Le génome
de ce bacille, composé de 4,41 millions de bases formant
4 000 gènes, a fini d'être séquencé en
juin 1998 par une équipe de 42 chercheurs dirigés par le
Professeur Stewart COLE, chef de l'unité de génétique
moléculaire à l'Institut Pasteur de Paris et par Bart BASSEL du
Centre Sanger au Royaume-Uni.
On peut espérer d'autres découvertes dans un avenir assez
proche :
- Des biologistes américains ont réalisé la carte
chromosomique de la bactérie responsable de la syphilis et vont
commencer son séquençage.
- Les génomes d'agents pathogènes tels que
Streptococcus
pneumaniae
(2,2 millions de bases) et
Rickettsia prowazekii
(1,1 million de bases) sont à l'étude, de même que
ceux de
Vibrio cholerae
(2,5 millions de bases), responsable du
choléra et
Plasmodium falciparum
, responsable du paludisme.
- Les génomes dont l'étude donnera des résultats un
peu plus tard sont ceux d'agents pathogènes responsables de maladies
malheureusement bien connues :
Listeria
monocytogènes
,
Candida albicans
,
Legionella
pneumophila
(maladie du légionnaire),
Mycobacterium leprae
(lèpre),
Neisseria gonorrhoeae
(gonococcie),
Staphylococcus
aureus
(infections graves, notamment la septicémie),
Trypanosoma
brucei rhodosiense
(maladie du sommeil)
Yersinia pestis
(peste).
Les génomes des organismes eucaryotes 9( * )
Là encore, il est impossible d'être exhaustif
mais l'on
peut citer notamment les séquençages sur lesquels travaille le
Génoscope d'Évry :
- l'
Arabidopsis
thaliana
(arabette, petite crucifère
de la famille du colza et du chou) ;
- Le
Tetraodon fluviatilis
, un poisson à génome
" compact " c'est-à-dire débarrassé de l'ADN
" superflu " (non codant).
Il convient également d'évoquer la levure
Saccharomyces
cerevisae
, le premier organisme eucaryote dont le génome ait
été séquencé, en 1996, grâce à un
programme international placé sous la responsabilité du
professeur A. GOFFEAU de l'Université de Louvain en Belgique.
Enfin, il faut souligner l'importance exceptionnelle d'un récent
succès : le séquençage du génome d'un animal a
été achevé au début de l'année 1999 ;
c'est celui du ver
Caenorhabditis elegans
.
Ses 97 millions de bases forment plus de 19 000 gènes
dont 12 000 encore inconnus. Ce travail considérable a
été réalisé par l'Université Washington de
Saint-Louis et le Sanger Center du Royaume Uni.
L'intérêt de ces séquençages
En
ce qui concerne les génomes des bactéries pathogènes,
l'utilité de leur décryptage est évidente. Un exemple en a
été fourni très récemment avec le
séquençage du
Mycobacterium tuberculosis
ou bacille de
Koch. La tuberculose connaît aujourd'hui une inquiétante
recrudescence et tue chaque année plus de 3 millions de personnes
dans le monde, les vaccins demeurant bien faibles devant la maladie. Or le
séquençage du
Mycobacterium tuberculosis
a permis, en
octobre 1998, à des chercheurs de l'unité de
génétique mycobactérienne de l'Institut Pasteur de Paris
d'identifier un gène responsable de la virulence du bacille de la
tuberculose. Appelé
erp
, ce gène commande la production
d'une protéine dont le bacille a besoin pour se multiplier dans les
cellules qu'il infecte. Inactiver ce gène pourrait permettre
d'atténuer la virulence du bacille et de produire de nouveaux vaccins,
en particulier des vaccins vivants atténués.
D'une façon plus générale, il est certain que
connaître l'ensemble des gènes et donc des protéines d'un
organisme pathogène est un préalable indispensable à la
compréhension des mécanismes pathologiques induits par ces
espèces.
" Cette connaissance devient cruciale à l'heure où l'on
assiste à une généralisation du phénomène de
résistance aux antibiotiques et aux moyens de lutte contre les
parasites. Il devient essentiel d'inaugurer de nouvelles voies de lutte contre
les pathogènes. On peut même penser qu'en raison de leur
extraordinaire capacité d'évolution, de nouvelles
variétés insensibles aux nouveaux agents anti-pathogènes
ne vont cesser d'apparaître en réponse à l'utilisation de
ces agents. La connaissance du génome permettra néanmoins de
connaître rapidement les changements clés chez ces variants et de
prendre des mesures appropriées "
10(
*
)
.
- En ce qui concerne les génomes d'organismes eucaryotes, leur
intérêt réside essentiellement dans les possibilités
de comparaison avec le génome humain qu'ils offrent. L'utilité de
génomes d'espèces utilisées comme modèles
expérimentaux, comme la souris, dont la physiologie est proche de
l'homme, est évidente. Mais les génomes d'organismes très
éloignés de l'homme peuvent être très
intéressants également.
Si l'on prend l'exemple de la levure
Saccharomyces cerevisiae
, on
constate que certaines protéines humaines ont une séquence en
acides aminés qui ressemble de façon significative à celle
d'une protéine de levure : ces protéines sont
" homologues ". Selon les scientifiques, près de 40 % des
gènes connus pour être impliqués dans une maladie
génétique humaine ont un homologue chez la levure
11(
*
)
. Mais l'on ignore souvent le
rôle des protéines que codent ces gènes humains. La levure
peut alors fournir une indication sur la fonction des protéines. Le
schéma de recherche est le suivant : le gène responsable
d'une maladie génétique humaine est identifié ; la
fonction de la protéine qu'il code est inconnue ; un homologue du
gène existe chez la levure ; on utilise alors la levure comme une
" éprouvette biologique " car il est aisé de
détruire ou remplacer un gène précis dans un organisme tel
que la levure et cela permet de commencer à décrypter le
rôle et le fonctionnement des gènes dont l'équivalent
humain provoque une maladie génétique. Cette méthode a,
par exemple, été utilisée pour étudier l'ataxie de
Friedreich (maladie due à une dégénérescence des
neurones entraînant des handicaps physiques graves et une
cardiomyopathie).
De même, le séquençage du génome du
Caenorhabditis elegans
aura des conséquences importantes,
toujours grâce au caractère homologue de nombreux gènes
humains avec ceux d'espèces bien différentes ; grâce
à des années de recherche intensive, la fonction de nombreux
gènes du ver est déjà connue. Les possibilités
d'études comparatives seront donc nombreuses.
En ce qui concerne le génome humain, l'utilité de son
décryptage est évidente, ainsi que le rappelle le Professeur Jean
WEISSENBACH.
"
Plus de 6 000 maladies d'origine clairement
génétique, conséquence d'un défaut au niveau d'un
gène, ont été répertoriées à ce
jour. Ces maladies génétiques souvent incurables sont
cependant rares, elles affectent un nouveau-né sur 1 000 à
100 000, voire moins. Depuis une dizaine d'années, les gènes
responsables des maladies génétiques les plus fréquentes
sont progressivement identifiés.
Ils constituent le point de départ à une approche rationnelle de
la thérapie. Cette identification est considérablement
facilitée lorsqu'on dispose de la séquence de l'ADN de la
région dans laquelle le gène a pu être localisé.
Cette localisation, elle-même encore très laborieuse il y a
quelques années, s'est considérablement améliorée
grâce à la cartographie du génome humain, préalable
indispensable au séquençage. À ce jour, près de
1 500 gènes responsables de maladies génétiques
ont été identifiés.
À côté de ces maladies strictement
génétiques, d'autres pathologies beaucoup plus communes comme le
diabète, les maladies cardiovasculaires, neuropsychiatriques, etc., ont
elles aussi une composante génétique
dans leur origine en
général complexe. La recherche des gènes
prédisposant à ces pathologies fréquentes devrait
permettre de disposer de nouvelles cibles pour
les médicaments du
futur. Ces gènes représentent donc des enjeux majeurs pour
l'industrie pharmaceutique, et la plupart des grands groupes internationaux se
sont lancés dans de grands programmes visant à identifier les
facteurs génétiques prédisposant aux pathologies communes.
Ces travaux n'ont pas encore abouti à des découvertes majeures
mais la séquence complète du génome humain devrait aussi
considérablement faciliter la recherche de ces gènes.
Le diagnostic de maladies et de prédispositions génétiques
reposera lui aussi sur la séquence du génome. À ce jour,
cette activité, qui a bénéficié de nombreux
progrès technologiques, est déjà largement
répandue. La connaissance de la séquence complète du
génome va cependant provoquer une véritable explosion dans le
domaine du diagnostic génétique dans le but d'orienter de
manière beaucoup plus ciblée les traitements et
éventuellement de
mettre en place de nouveaux modes de
prévention
12(
*
)
".
CARTE
DU GÉNOME HUMAIN
Localisation sur les chromosomes de certains gènes
dont les mutations, associées ou non à d'autres mutations et
mécanismes, sont impliquées dans l'apparition, l'évolution
et la gravité de certaines maladies
|
Chromosome 1
Cataracte congénitale
|
|
|
|
|
|
Chromosome 2
Glaucome congénital
|
|
|
|
|
|
Chromosome 3
Prédisposition à la schizophrénie
|
|
|
|
|
|
Chromosome 4
Nanisme (forme achondroplasie, hypochondroplasie)
|
|
|
|
|
|
Chromosome 5
Déficit de l'attention et hyperactivité
|
|
|
|
|
|
Chromosome 6
Prédisposition à la schizophrénie
|
|
|
|
|
|
Chromosome 7
Cancer du côlon (non polyposique)
|
|
|
|
|
|
Chromosome 8
Épilepsie précoce
|
|
|
|
|
|
Chromosome 9
Albinisme oculo-cutané
|
|
|
|
|
|
Chromosome 10
Fente labiopalatine
|
|
|
|
|
|
Chromosome 11
Prédisposition au diabète sucré
insulino-dépendant
|
|
|
|
|
|
Chromosome 12
Prédisposition aux maladies inflammatoires de
l'intestin
|
|
|
|
|
|
Chromosome 13
Surdité dominante
|
|
|
|
|
|
Chromosome 14
Prédisposition à l'atopie (eczéma)
|
|
|
|
|
|
Chromosome 15
Susceptibilité à la dyslexie
|
|
|
|
|
|
Chromosome 16
Psychose maniaco-dépressive
|
|
|
|
|
|
Chromosome 17
Prédisposition au cancer du sein (gène
BCCR)
|
|
|
|
|
|
Chromosome 18
Psychose maniaco-dépressive
|
|
|
|
|
|
Chromosome 19
Migraine hémiplégique
|
|
|
|
|
|
Chromosome 20
Déterminant quantitatif de la stature
|
|
|
|
|
|
Chromosome 21
Maladie d'Alzheimer
|
|
|
|
|
|
Chromosome 22
Cardiopathies congénitales
|
|
|
|
|
|
Chromosome X
Prédisposition à la schizophrénie
|
|
|
|
|
|
Chromosome Y
Facteur déterminant dans la régulation des
gènes contrôlant le développement des testicules ;
dysgénésie gonadique (femme XY)
|
Documentation AFM.