B. EN EUROPE, UN RETARD CERTAIN PAR RAPPORT AUX ÉTATS-UNIS ET À LA CHINE
1. Une filière à construire
a) Une recherche nationale peu développée, qui a toutefois quelques atouts
Si aucun essai chez l'homme n'a été réalisé en France, une équipe de recherche française est associée aux expérimentations qui ont lieu outre-Atlantique. L'équipe d'Alexandre Loupy, directeur de recherche à l'Inserm, a mis au point des outils diagnostiques pour mieux comprendre les phénomènes de rejet.
Il semble nécessaire que des essais cliniques soient aussi réalisés en France. En effet, les enjeux technologiques et scientifiques sont nombreux, et des progrès sont attendus, notamment sur le plan immunologique, qui bénéficieront certainement aussi à l'allogreffe. La France ne doit pas rester à l'écart de ces avancées. Le développement des activités de recherche sur la xénogreffe sur le territoire national peut aussi contribuer à l'acceptation sociétale de la technique.
b) Des conditions d'élevage très rigoureuses
Le risque infectieux implique des conditions d'élevage des porcs très strictes et très contrôlées, ce que les chercheurs et les entreprises concernées appellent de leurs voeux, pour souligner le caractère extrêmement technique de cette activité. Cet élevage est soumis à autorisation du ministère chargé de la recherche et doit respecter les contraintes applicables à l'élevage d'animaux génétiquement modifiés utilisés dans un contexte biomédical (OGM de classe I). Les contraintes sont en réalité plus drastiques pour correspondre à l'agrément « defined pathogen status » et peu compatibles avec certains objectifs de bien-être animal (par exemple, aucune sortie n'est possible à l'extérieur).
Aux États-Unis et en Chine, les éleveurs sont tenus de rechercher régulièrement dans le troupeau une liste d'agents pathogènes (mycoplasmes, bactéries, virus) pour lesquels il existe un risque de transmission à l'homme, de façon à écarter les animaux à risque.
En France, l'entreprise Xenothera pratique l'élevage de porcs modifiés génétiquement pour fabriquer des produits thérapeutiques (anticorps, cellules, tissus dévitalisés) et souhaite à terme produire des organes. Elle doit, pour cela, investir dans des locaux chirurgicaux adaptés de type salle blanche et obtenir des lignées génétiques prévues pour la xénogreffe. L'entreprise a construit une capacité d'élevage de 1 000 porcs avec un financement de 8 millions d'euros. L'autre acteur européen est allemand : dans la région de Munich, un élevage a une capacité de quelques dizaines d'animaux.
Alors qu'aux États-Unis, les deux acteurs privés produisent des organes à partir d'embryons modifiés puis transférés à des femelles porteuses pour la gestation, Xenothera travaille avec des lignées génétiques dont elle assure la continuité par reproduction. Pour cette raison, elle estime être en mesure de proposer des organes beaucoup moins coûteux que ce que proposent les acteurs américains. Néanmoins, les lignées dont elle dispose, ou va prochainement disposer, portent moins de modifications génétiques, ce qui aura a priori des conséquences sur la greffe de ces organes chez l'homme - par exemple sur le taux de rejet ou le risque de réactivation de rétrovirus porcins. Des travaux de recherche sont donc encore nécessaires. L'expérimentation et la pratique permettront de juger dans quels cas il est préférable d'avoir des lignées génétiques stables possédant moins de modifications et ceux dans lesquels il est souhaitable de pratiquer des modifications du génome embryon par embryon, ce qui permet d'imaginer des organes plus personnalisés, par exemple mieux adaptés au profil immunologique du receveur.
c) Un enjeu économique et de souveraineté
La filière française n'étant pas encore bien structurée, les équipes de recherche souhaitant travailler sur la xénogreffe peuvent commencer les essais chez l'homme avec des organes importés des États-Unis. L'équipe d'Alexandre Loupy a déjà transplanté un rein porcin venu des États-Unis chez un animal, avec succès. Les entreprises américaines travailleraient à la congélation de ces organes, dans le but de permettre leur exportation en routine.
La xénogreffe apparaissant comme une solution thérapeutique prometteuse, la recherche française ne doit pas se tenir à l'écart du domaine et prendre sa part aux ruptures scientifiques et techniques nécessaires. De plus, il n'est pas souhaitable de voir s'établir une dépendance en organes vis-à-vis des États-Unis. Pour de nombreux acteurs, il faut donc soutenir activement le développement de la xénogreffe en France, par exemple en élaborant un plan national dédié. L'entreprise Xenothera estime que les coûts relatifs à l'élevage et au prélèvement des greffons peuvent être relativement limités. Néanmoins, des progrès devront aussi être obtenus dans d'autres domaines, notamment le travail sur les lignées porcines ainsi que la recherche préclinique chez l'animal.
Aux États-Unis, les financements alloués aux recherches sur la xénogreffe sont très conséquents (une centaine de millions de dollars par an) et ils sont assez facilement obtenus par les entreprises concernées en raison du coût important de la dialyse. En Chine, le sujet a été élevé au rang de priorité nationale.
Pour certains acteurs, une initiative européenne collective est indispensable. Un écosystème français commence à se fédérer au sein du consortium Xenocure, autour de Xenothera, pour un meilleur éclairage sur les perspectives et les besoins du secteur. Le fait qu'il est à l'heure actuelle impossible de se passer des organes importés des États-Unis pour engager des essais doit inciter à soutenir en parallèle le développement des écosystèmes français et européens naissants.
2. Des bases réglementaires qui devront évoluer
a) Le cadre réglementaire français autorise la recherche clinique
Le code de la santé publique permet depuis 1998 la réalisation d'essais cliniques de xénogreffe en France. Qu'ils soient réalisés sur des patients vivants ou des personnes en état de mort encéphalique, ils sont considérés comme des recherches impliquant la personne humaine (RIPH).
C'est l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) qui autorise ces recherches, sur avis de l'ABM. L'ANSM et l'ABM se tiennent prêtes à autoriser de telles recherches. Dans cette perspective, l'ABM est en lien avec les équipes de recherche susceptibles de s'y engager.
L'article L. 1127-2 du code de la santé publique prévoit que l'ANSM, en coordination avec l'ABM et l'Anses (Agence nationale chargée de la sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail), élabore des bonnes pratiques dans ce domaine, tant pour l'élevage des porcs que pour la greffe (conditions de prélèvement et de conservation des greffons, par exemple). Or ces bonnes pratiques n'ont pas été publiées à ce jour. L'ANSM et l'ABM disent y travailler.
L'ANSM estime que pour que la réglementation française puisse encadrer de façon pertinente l'utilisation en routine de la xénogreffe, il faut l'appuyer sur un volume d'essais cliniques suffisamment important : il faut, en quelque sorte, « pratiquer pour mieux réglementer ». Ce cadre réglementaire pourrait - au moins dans un premier temps - privilégier certains usages transitoires de la xénogreffe : pour des enfants en attente de greffon cardiaque ou pour la mise en place d'une circulation hépatique extracorporelle.
Des équipes françaises se disent prêtes à se lancer dans des essais cliniques valorisant des tissus porcins modifiés, comme des ilots de Langerhans, tissus pancréatiques responsables notamment de la synthèse d'insuline et greffés dans le cadre de la prise en charge du diabète de type 1.
Les rapporteurs rappellent que les valves cardiaques porcines couramment utilisées en médecine sont des tissus inactivés, inertes ; elles sont donc considérées comme des dispositifs médicaux et relèvent du règlement européen relatif aux dispositifs médicaux.
b) Le cadre réglementaire européen est à définir
En l'absence de cadre européen spécifique, les organes de porc génétiquement modifiés importés en vue de réaliser une xénogreffe peuvent être soumis au régime juridique des organes ou à celui des médicaments de thérapie innovante (MTI). Aucun des deux statuts ne convient, la Commission européenne en est consciente.
Le Comité des thérapies innovantes placé auprès de l'Agence européenne du médicament (EMA), sollicité par l'Allemagne qui souhaite commencer un essai clinique avec des coeurs porcins, a publié un avis dans lequel il estime que le statut MTI est préférable, dans la mesure où les organes porcins sont composés de cellules modifiées génétiquement et où la législation européenne sur la transplantation d'organes exclut les organes d'origine animale. C'est également dans ce cadre que s'inscrivent les îlots de Langerhans porcins qui pourraient être prochainement testés en France.
Des travaux ont donc été lancés par la Direction européenne de la qualité du médicament et des soins de santé, organe du Conseil de l'Europe, pour élaborer une proposition de texte à destination de la Commission. L'ABM et l'ANSM participent au groupe de travail qui vient d'être constitué à cette fin.
Aux États-Unis, la Food and Drug Administration a montré une volonté affirmée de rendre possibles les expérimentations et essais cliniques de xénogreffe. Les lignes directrices qu'elle a retenues pourront inspirer les autorités françaises et européennes dans leur travail.
Recommandation 19 : Informer le public des enjeux du développement de la xénogreffe comme solution thérapeutique potentielle
Recommandation 20 : Mettre en place un programme comportant le développement d'essais cliniques pour la xénogreffe, sur l'animal puis sur l'être humain, et la création d'un écosystème de recherche et industriel, en France et à l'échelle européenne