PRÉLÈVEMENT ET GREFFE DE MOELLE OSSEUSE
I. UN SYSTÈME BASÉ SUR LA GÉNÉROSITÉ ET L'INTERCONNEXION DES REGISTRES À L'ÉCHELLE INTERNATIONALE
La greffe de moelle osseuse est utilisée pour traiter notamment certains cancers du sang. Elle dépend avant tout des dons. Or, ceux-ci doivent être en nombre suffisant pour pouvoir couvrir les besoins et dépendent de la disponibilité du système hospitalier.
A. LA GREFFE DE MOELLE OSSEUSE, UNE CONTRIBUTION MAJEURE À LA LUTTE CONTRE DES PATHOLOGIES GRAVES
1. Les modalités de greffe
La moelle osseuse est un tissu qui se trouve à l'intérieur des os. Elle est composée de cellules souches hématopoïétiques (CSH), qui produisent les cellules sanguines : les globules rouges, les différents types de globules blancs, sur lesquels repose une partie du système immunitaire humain, et les plaquettes.
Pratiquée depuis la fin des années 1950, la greffe de moelle osseuse (ou de cellules souches hématopoïétiques) est proposée dans de nombreuses indications, la principale étant les cancers du sang (leucémies, lymphomes, myélome, etc.). Chez les adultes, cette indication représente 90 % des greffes de CSH. On observe une diversification des usages avec l'utilisation de la greffe de moelle dans le cadre de maladies du sang non malignes (40 % des greffes pédiatriques réalisées), comme les drépanocytoses sévères ou les aplasies médullaires, ou de maladies non hématologiques (neuroblastomes, maladies auto-immunes ou auto-inflammatoires).
Contrairement à la greffe d'organes ou de tissus, la greffe ne se limite pas à un remplacement de l'organe ou du tissu lésé : la greffe de cellules souches hématopoïétiques allogénique (c'est-à-dire provenant d'un donneur) participe activement à la lutte contre les cellules cancéreuses du patient - on parle d'immunothérapie allogénique. La greffe est pratiquée après une irradiation corporelle totale, qui vise à supprimer les cellules de moelle osseuse du patient.
a) Greffe allogénique apparentée ou non apparentée
En fonction de la provenance du greffon allogénique54(*), on parle de greffe apparentée ou non apparentée.
La greffe apparentée est soit identique sur le plan de certains marqueurs immunitaires, c'est-à-dire complètement compatible avec le receveur, lorsque le greffon vient d'un membre de la fratrie partageant le même patrimoine génétique que le patient, soit haplo-identique, c'est-à-dire n'ayant qu'une moitié de profil immunitaire en commun avec le receveur, lorsque le greffon vient d'un membre de la fratrie ne partageant que la moitié du patrimoine génétique du patient, d'un parent voire d'un enfant.
La greffe est dite non apparentée lorsque le greffon vient d'un registre de donneurs ou qu'elle est pratiquée à partir de sang placentaire, provenant d'une banque de sang placentaire.
Évolution des modalités de greffe allogénique
(« apparentées non haplo-identiques » = apparentées identiques)
Illustration fournie par l'Agence de la biomédecine
Les tendances de cette dernière décennie sont similaires à ce qui est observé à l'étranger. Le recours aux unités de sang placentaire diminue, mais certaines indications, notamment les hémopathies pédiatriques, justifient pleinement de préserver cette source de greffon. Les cellules souches hématopoïétiques contenues dans le sang placentaire, plus immatures, peuvent également être utiles dans des contextes où il est difficile de trouver un donneur compatible. La banque des unités de sang placentaire (USP) doit donc être préservée.
Le nombre de greffes non apparentées s'accroît : la progression atteint près de 30 depuis 2020. En revanche le nombre de greffes apparentées reste stable : 930 sont été pratiquées en moyenne chaque année pendant la dernière décennie ; dans cette catégorie, la proportion des greffes haplo-identiques s'accroît, car les avancées en matière d'immunosuppression permettent d'obtenir d'aussi bons résultats post-greffe entre greffons totalement et partiellement compatibles. Aux États-Unis, cette progression est encore plus marquée. L'immunosuppression est cependant assortie de certains risques (infectieux, complications de la greffe, etc.) qui rendent les greffes haplo-identiques plus compliquées pour les patients et les équipes médicales.
b) Les modalités de prélèvement
La principale modalité de prélèvement des CSH est le sang périphérique (85 %). Le prélèvement s'effectue avec une machine à cytaphérèse, aussi utilisée dans le don de plasma, après la prise, pendant quelques jours, d'un traitement à base de facteurs de croissance favorisant la migration des CSH de la moelle osseuse vers le sang. Le prélèvement direct dans les crêtes iliaques, réalisé sous anesthésie générale, reste privilégié pour certaines indications, notamment pédiatriques.
Les études sur la santé des donneurs sont rassurantes quant à l'innocuité du traitement reçu pour les donneurs non apparentés. Les conclusions le sont moins pour les donneurs apparentés, probablement en raison de facteurs de risque partagés avec les receveurs.
Le prélèvement s'effectue soit dans un centre hospitalier soit dans un centre de l'Établissement français du sang (EFS). L'EFS intervient dans environ une greffe de moelle osseuse sur deux, qu'il agisse au niveau du prélèvement, du conditionnement du greffon, de son stockage ou du typage HLA (recherche des antigènes pour vérifier la compatibilité d'un greffon avec un receveur).
c) Les centres habilités à la greffe
La greffe de moelle osseuse est réalisée dans l'un des 38 centres de greffes autorisés, majoritairement des CHU. Le seul qui se situe dans les DROM se trouve à La Réunion, mais celui-ci n'a pas d'activité pédiatrique.
Les centres hospitaliers autorisés à pratiquer la greffe de moelle osseuse en France en 2025
Illustration fournie par l'Agence de la biomédecine
2. Le registre des donneurs non apparentés
a) Un système à deux niveaux très opérant
Un greffon provenant d'un donneur non apparenté est recueilli après sollicitation du volontaire inscrit sur le registre de donneurs, avec qui le receveur est le plus compatible. La recherche s'effectue en fonction des marqueurs HLA du receveur, qui sont des marqueurs antigéniques.
Le registre français des donneurs volontaires (le registre France Greffe de moelle, RFGM) a été créé en 1986 et est géré par l'ABM. Il comprend un peu plus de 410 000 volontaires inscrits pour un don de moelle osseuse classique. Il donne également accès aux unités de sang placentaire placées en banque, au nombre de 38 000.
Dans aucun pays, le registre national n'est en mesure de couvrir 100 % des besoins des patients nationaux grâce à des donneurs nationaux ; par abus de langage, on peut dire qu'aucun pays n'est « auto-suffisant ». C'est bien la réunion de 80 registres nationaux (57 pays) sous l'égide de la World Marrow Donor Association (WMDA), association basée aux Pays-Bas, qui permet de trouver les greffons les plus compatibles possibles, en donnant accès à 42 millions de donneurs enregistrés dans le monde. Aujourd'hui, on trouve un donneur non apparenté compatible à hauteur de 9/10e ou 10/10e dans la réunion des registres nationaux pour plus de 92 % des patients français. Un peu plus de 800 000 unités de sang placentaire sont disponibles dans le monde, accessibles par le même système de connexion des registres.
Le plan ministériel prélèvement et greffe de CSH 2022-2026 table sur 20 000 nouveaux donneurs inscrits par an, nombre atteint ces dernières années. L'ABM estime qu'il est plus intéressant de miser sur la qualité du registre en privilégiant des donneurs jeunes, pour une meilleure qualité de greffons. A compatibilité égale, les greffons issus de donneurs âgés de moins de 30 ans sont privilégiés, car au-delà de cet âge, les chances de survie s'amenuisent pour le receveur. Pour les donneurs non apparentés, le critère d'âge peut même prendre le pas sur la compatibilité immunologique. Ainsi, 80 % des donneurs du RFGM prélevés ont moins de 35 ans. Le registre maintient les volontaires inscrits après 35 ans, mais ils ont très peu de chance d'être sollicités pour donner. Le « registre utile », qui concerne les volontaires plus susceptibles d'être appelés, comprend donc plutôt environ 180 000 personnes.
Profil de répartition des donneurs non apparentés inscrits fin 2024 selon l'âge et le sexe
Illustration fournie par l'Agence de la biomédecine
Les volontaires issus de l'immigration extra-européenne font l'objet d'une attention particulière de la part de l'Agence afin de mieux répondre aux besoins de ces populations (qu'elles résident en France ou à l'étranger). Il y a en effet très peu de registres en Afrique et en Asie, si bien que les populations qui en sont originaires, ainsi que les populations métissées, comme celles habitant les départements et régions d'outre-mer, sont très peu représentées dans les registres.
Par ailleurs, l'ABM cible spécifiquement les hommes car les femmes s'inscrivent davantage que les hommes sur le registre alors que les greffons masculins sont moins à risque de générer une réaction du greffon contre l'hôte chez le receveur, en raison des incidences des grossesses des femmes sur leur système immunitaire55(*). La réaction du greffon contre l'hôte est une complication grave de la greffe dans laquelle les cellules du donneur s'attaquent aux tissus du receveur.
b) Une demande d'amélioration qui émane surtout des associations de promotion du don
(1) Quant à la capacité du registre national de couvrir les besoins des patients nationaux
Si le registre français référence un peu plus de 400 000 donneurs, la réunion des registres allemands en compte près de 10 millions et les registres britanniques 2,5 millions. Leur différence majeure avec le registre français vient de leur financement, qui est privé. Les associations caritatives qui les soutiennent sont en mesure de mettre en place des campagnes de communication très onéreuses et très efficaces, sans commune mesure avec le budget communication que peut mobiliser l'ABM. Le registre allemand a ainsi récemment établi un partenariat avec la Fédération internationale de football.
Les associations estiment qu'il faudrait être en mesure d'évaluer la performance du registre français en développant un indicateur renseignant sur l'absence de donneur non apparenté compatible à hauteur de 10/10e dans le registre national.
Actuellement, seules 8 % des demandes de greffons pour des patients français sont couvertes par des greffons nationaux. Les autres registres européens seraient en mesure de couvrir environ 25 % de leurs besoins, voire plus de la moitié pour les registres allemands. Le plan ministériel visait, à la demande des associations, une couverture des besoins nationaux à hauteur de 25 % des demandes de greffon non apparenté pour des patients français.
Cette situation préoccupe davantage les associations oeuvrant pour le don de moelle que les greffeurs, qui estiment ne pas avoir de difficultés à trouver des donneurs en sondant les registres internationaux. Néanmoins, on peut noter que le coût des greffons achetés à l'étranger est significatif (de 20 000 à 30 000 euros pour des greffons issus de donneurs référencés dans l'Union européenne et jusqu'à plus de 40 000 euros pour des greffons issus de sang placentaire). Recourir à un greffon national est moins onéreux pour la solidarité nationale et permet un accès plus simple et plus rapide à la greffe.
Comme l'a souligné l'Inspection générale des affaires sociales dans un rapport de 202156(*), diminuer la dépendance de la France vis-à-vis des autres registres ne se fera pas sans un « effort massif visant également un développement quantitatif du registre ». Un tel développement nécessitera d'y consacrer un financement important.
L'ABM a initié des travaux pour estimer ce que devrait être le degré d'« auto-suffisance » du registre, en fonction de sa composition, et identifier les leviers pour l'améliorer. Par exemple, il est possible que le choix du greffon par les laboratoires de typage et les médecins greffeurs soit préférentiellement guidé par l'âge du donneur, et que cela explique la préférence donnée à des greffons étrangers. Si elle était avérée, cette tendance serait cohérente avec la politique de l'ABM tendant à privilégier le référencement de donneurs jeunes dans le registre ; l'effort engagé pour la qualité du registre concourrait ainsi à celui qu'il faut engager pour son expansion quantitative.
(2) Quant au délai d'inscription au registre
L'association France Moelle Espoir considère que le délai qui sépare la manifestation de volonté d'un donneur et son inscription sur le registre est excessif. Elle estime qu'en cas de surcharge du système, ce qui arrive régulièrement lorsqu'un appel au don est très suivi, il est démotivant pour les nouveaux inscrits d'attendre des semaines, voire des mois, que leur inscription soit confirmée.
Le délai médian d'inscription des nouveaux donneurs au premier semestre 2025 a été de dix semaines. L'inscription de nouveaux donneurs non apparentés au registre n'est effective qu'une fois obtenus les résultats du typage HLA. Celui-ci est effectué dans l'un des 29 centres HLA, qui réalisent des typages dans le cadre de la greffe d'organes, de tissus ou de moelle osseuse en France. Ces centres sont limités dans leurs moyens et l'inscription de nouveaux volontaires au registre est la moins urgente des activités ; elle devient donc en quelque sorte une variable d'ajustement.
Or, un long délai d'inscription crée le risque de ne pas fidéliser le volontaire. Les associations de donneurs et praticiens rapportent une tendance générale, en France comme à l'étranger, à observer des volontaires inscrits appelés à donner qui refusent. L'ABM indique cependant qu'il n'y a pas d'augmentation de refus de don observée chez les donneurs français dans les cinq dernières années.
L'Allemagne a un système de typage efficace avec des centres dédiés à cette activité, dotés d'une capacité de plusieurs centaines de milliers de typages par an ; la France y a sous-traité le typage, lors d'un pic d'inscription observé en 2022 à la suite d'un appel au don fortement relayé. Le coût unitaire du typage y serait moindre : 50 euros au lieu de près de 250 euros en France. Dans l'objectif d'assurer un temps d'inscription acceptable, France Moelle Espoir souhaite que le service de typage HLA soit partiellement externalisé en Allemagne, de façon pérenne.
L'association estime que l'économie à attendre, couplée à une augmentation du prix des greffons français vendus à l'étranger (qui sont actuellement plus bas que ceux pratiqués par les autres registres), permettrait de financer le relèvement à 30 000 personnes de l'effectif annuel des nouvelles inscriptions sur le registre, ce qui irait aussi dans le sens d'une amélioration de l'autosuffisance du registre. L'ABM indique que les centres se sont équipés pour répondre aux pics d'inscription et que le délai médian de typage est désormais tombé à 55 jours ; elle estime qu'un tel délai est correct pour un processus qui cherche à recruter des personnes s'engageant dans la durée. Le délai médian pourrait d'ailleurs diminuer à nouveau grâce à l'amélioration de l'interopérabilité informatique entre le registre et les centres de typage.
* 54 Il convient de rappeler que la greffe de CSH peut aussi être autologue, le patient recevant ses propres cellules. Cette activité n'est pas soumise à autorisation et le nombre d'autogreffes déclarés à l'ABM est probablement sous-estimé par rapport à la réalité. En 2024, 2 795 autogreffes ont été réalisées pour 2 664 patients. 36 centres n'ont réalisé que des autogreffes et 35 centres ont réalisé à la fois des autogreffes et des greffes allogéniques.
* 55 Dès le début de la grossesse, la femme produit des anticorps dirigés contre les types HLA de l'embryon qu'elle ne partage pas.
* 56 Évaluation de la mise en oeuvre du contrat d'objectifs et de performance 2017-2020 de l'Agence de biomédecine, Inspection générale des affaires sociales ; juin 2021 ; https://igas.gouv.fr/sites/igas/files/2025-01/Rapport%20Igas%20-%20COP%20de%20l%27Agence%20Biom%C3%A9decine%20%282017-2020%29.pdf