Évaluation de l'application de la loi n° 2021-1017 du 2 août 2021 relative à la bioéthique

TROISIÈME PARTIE
TESTS GÉNÉTIQUES

L'encadrement de l'étude des caractéristiques génétiques d'une personne date des premières lois de bioéthique de 1994. Le terme « test génétique » désigne toute analyse de l'ADN quelle qu'en soit la finalité, quand celui d'« examen génétique » est plus fréquemment employé pour désigner un acte médical, intégrant un accompagnement du patient. Si le déploiement de techniques d'analyses génétiques plus poussées dans le système de soin a permis des progrès spectaculaires dans la prise en charge de certains patients, ils soulèvent également de nouvelles questions éthiques. Il en est de même pour d'autres utilisations de ces tests, qu'ils soient à finalité « récréative » ou d'enquêtes judiciaires, qui seront traitées en fin de chapitre.

I. LES EXAMENS GÉNÉTIQUES EN SANTÉ : DÉFINITIONS, PARCOURS DE SOINS ET NIVEAU D'ACTIVITÉ

A. ÉLÉMENTS DE COMPRÉHENSION

1. Rappels sur l'ADN

a) Structure(s) de l'ADN et variations génétiques

L'ADN (acide désoxyribonucléique) est le support de l'information génétique, qui permet le développement et le fonctionnement de l'organisme. Il est présent dans le noyau de la quasi-intégralité des cellules du corps humain. Il est composé de quatre bases : l'adénine (A), la thymine (T), la cytosine (C) et la guanine (G) dont la succession forme une séquence d'ADN. Cette séquence se présente sous la forme d'un double brin, organisé en hélice. Ces brins s'enroulent pour former des structures d'ordre supérieur, les chromosomes.

Structures de l'ADN

Source : AFM-Téléthon^443(*)

Le génome humain est constitué d'environ 3 milliards de paires de bases d'ADN, et est organisé en 23 paires de chromosomes, dont 22 paires dites autosomes et une paire de chromosomes sexuels (deux chromosomes X chez la femme, un chromosome X et un chromosome Y chez l'homme). Chaque paire de chromosomes est constituée d'un chromosome issu de la mère et d'un chromosome issu du père.

Certaines parties de la séquence d'ADN constituent des gènes (environ 20 000 chez l'être humain), présents en deux exemplaires (un sur chaque chromosome). Si le terme génétique désigne l'étude des gènes, la génomique désigne l'étude de l'ensemble des gènes. La partie du génome qui encode l'information nécessaire à la synthèse de protéines est appelée exome.

Des variations de l'ADN peuvent apparaître à différents stades du développement et de la vie. Également appelées mutations génétiques, elles peuvent être présentes au niveau des chromosomes (chromosome ou partie de chromosome supplémentaire ou manquant) ou au niveau des bases de l'ADN. Certaines variations sont bénignes, quand d'autres peuvent entraîner le développement de maladies. De nombreuses maladies sont cependant multifactorielles. L'environnement et le vécu des personnes peuvent avoir une influence sur le développement de pathologies ayant une origine génétique. Certains de ces mécanismes sont liés à la régulation de l'expression des gènes, qui n'impactent pas la séquence génétique elle-même mais « l'utilisation » des gènes : on parle alors d'épigénétique.

La génétique médicale, devenue en France discipline à part entière en 1995, s'intéresse aux causes génétiques des maladies et, dans certains cas, à leur hérédité.

b) Génétique somatique versus constitutionnelle, une distinction fondamentale

Un autre concept-clé est la différence entre génétique constitutionnelle et somatique. La génétique constitutionnelle s'intéresse au patrimoine génétique présent dans toutes les cellules de l'organisme d'une personne, y compris ses gamètes, et qui peut donc être transmis à la descendance. Les variations génétiques constitutionnelles peuvent être héritées des parents ou apparaître au moment du développement prénatal. Une anomalie de génétique constitutionnelle peut ainsi se retrouver chez différents membres d'une même famille ayant un lien de parenté biologique.

À l'inverse, les variations génétiques somatiques sont acquises et ne sont présentes que dans une sous-population de cellules dans l'organisme, par exemple une tumeur cancéreuse. Ces anomalies ne sont pas présentes au niveau des gamètes, et ne sont donc pas transmissibles.

Cette distinction est importante puisqu'elle se traduit également au niveau juridique. En effet, depuis sa révision en 2021, la loi de bioéthique s'intéresse aux examens de génétique constitutionnelle, notamment pour leur caractère définitif (le code génétique constitutionnel d'une personne reste le même tout au long de sa vie) et pour leur impact potentiel sur la famille du patient. Le présent rapport s'intéressera donc aux examens de génétique constitutionnelle.

c) Transmission des maladies génétiques constitutionnelles

Puisque chaque individu hérite d'un chromosome de chacun de ses parents, il hérite de deux versions de chaque gène. Si les deux copies du gène sont identiques, l'on parle d'homozygotie. À l'inverse, si le gène est présent en deux « versions » différentes, on parle d'hétérozygotie.

Certaines maladies génétiques ne se développent que si les deux copies du gène présentent une mutation : on parle alors de maladie récessive. Si le gène en question se trouve sur l'un des 22 autosomes (chromosomes non sexuels), on parle de maladie à transmission autosomique récessive. Dans ce cas, les deux parents peuvent être « porteur sain » de la variation génétique, sans être malades et parfois en ignorant leur statut. Ils ont une chance sur quatre de transmettre la maladie à leur enfant. L'amyotrophie spinale et la mucoviscidose sont des exemples de maladies avec ce type de transmission.

D'autres maladies se développent en présence d'une seule copie du gène muté : on parle alors de de maladie autosomique dominante (quand le gène est situé sur un autosome). Un parent malade a alors une chance sur deux de transmettre sa maladie à son enfant. C'est par exemple le cas de la maladie de Huntington.

Modes de transmission des maladies autosomiques

Source : Adapté d'AFM-Téléthon/Michel Gilles^{444(*),445(*)}

Un autre type de transmission concerne les variations de gènes présents sur le chromosome sexuel X : il s'agit des transmissions récessives liées à l'X par la mère. Dans ce cas, une femme non malade mais porteuse d'un variant génétique a une chance sur deux de transmettre cette maladie à son enfant, mais uniquement si celui-ci est un garçon. La myopathie de Duchenne se transmet de cette manière.

Mode de transmission de maladies liées au chromosome X

Source : Adapté d'AFM-Téléthon/Michel Gilles^446(*)

2. Les examens génétiques

a) Des finalités variées dans le cadre du soin

Les tests génétiques regroupent l'ensemble des méthodes permettant de déceler des variations de l'ADN. Dans le cadre du soin, ils peuvent être utilisés à différentes fins, à différents âges de la vie : diagnostic d'une personne symptomatique ou d'un membre de sa famille, dépistage de certaines maladies chez le nouveau-né ou encore adaptation du traitement d'un patient. Si la génétique médicale est une discipline en soi, elle joue un rôle dans les pratiques d'un grand nombre d'autres spécialités, telles que l'oncologie, la neurologie, la pédiatrie, la cardiologie ou encore la psychiatrie.

Les tests génétiques ont permis le développement de nouveaux traitements, en identifiant des variations génétiques pouvant être ciblées, par exemple par des thérapies géniques. Si d'intenses efforts de recherche et de développement et d'importants financements sont déployés en ce sens, ces thérapies ne font pas l'objet de dispositions spécifiques de la loi de bioéthique de 2021. Elles ne seront donc pas traitées dans le présent rapport.

b) Différents types de technologies

Si certaines méthodes « historiques » de tests génétiques ont commencé à être développées dans les années 1960-1970 (caryotype, séquençage Sanger) et continuent d'être employées, d'autres sont apparues dans les années 2000-2010 (« next generation sequencing » ou NGS)^447(*). Les progrès techniques et la baisse des coûts d'utilisation ont permis un déploiement de ces nouvelles méthodes ces dernières années. Le premier séquençage (« lecture » base par base) d'un génome entier, réalisé via le projet de recherche international Human Genome Project, auquel la France a participé, a pris 13 ans (de 1990 à 2003) et a coûté environ 3 milliards de dollars^448(*). Il est aujourd'hui possible de séquencer un génome entier en 48 heures pour quelques milliers d'euros^449(*).

Différents types de tests génétiques co-existent aujourd'hui dans le cadre du soin, et le choix de la technique dépend à la fois de l'information recherchée et de la pathologie^{450(*),451(*),452(*)}. La plupart des tests peuvent être réalisés à partir d'un échantillon sanguin.

Techniques de tests génétiques

Source : Présentation du Plan France médecine génomique

Pour l'analyse des variations génétiques à l'échelle des chromosomes, appelée cytogénétique, les principaux tests employés sont :

- le caryotype, qui permet d'analyser l'ensemble des chromosomes. Il peut détecter des anomalies chromosomiques de grande taille (chromosomes surnuméraires, larges réarrangements chromosomiques) ;

- la FISH (hybridation in situ par fluorescence) qui permet de visualiser la présence d'une séquence d'ADN connue grâce à l'utilisation d'une sonde fluorescente. Elle est utilisée pour détecter des anomalies chromosomiques de plus petite taille que le caryotype.

Pour l'analyse des gènes, appelée génétique moléculaire, d'autres méthodes sont employées :

- la réaction en chaîne par polymérase (PCR), et plus particulièrement la MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification), qui permet de détecter des variations connues de l'ADN ;

- le séquençage Sanger, méthode historique de séquençage utilisant des composés fluorescents (fluorochromes), encore employée pour certaines indications ;

- le NGS (aussi appelé séquençage massif en parallèle). Ce séquençage peut porter sur :

 certains gènes seulement, on parle alors de panel de gènes ;

 l'ensemble des gènes, on parle de séquençage de l'exome entier ;

 le génome entier (aussi appelé « whole genome sequencing » ou WGS).

Certaines méthodes combinent la cytogénétique et la génétique moléculaire :

- l'analyse chromosomique par puce à ADN (ACPA) permet d'identifier des pertes ou des gains de matériel chromosomique de manière plus précise que le caryotype ;

- les séquenceurs de nouvelle génération peuvent aussi être utilisés pour l'analyse des chromosomes.

D'autres tests peuvent venir compléter l'information obtenue par les méthodes citées, comme l'analyse de l'ARN, appelé transcriptome. Ceux-ci offrent la possibilité d'évaluer l'impact d'une mutation peu connue, ou bien de déterminer le tissu d'origine d'une tumeur cancéreuse métastatique.

Concernant le séquençage, celui-ci nécessite l'utilisation de machines spécialisées appelées séquenceurs. Un séquenceur de nouvelle génération coûte aujourd'hui environ un million d'euros, et seules quelques entreprises commercialisent ces machines telles qu'Illumina (États-Unis) ou Oxford Nanopore Technologies (Royaume-Uni).

3. L'analyse et l'interprétation des données génétiques

Ces différents tests génétiques ne produisent pas le même type de données, et requièrent donc différentes méthodes d'interprétation des résultats. Si le temps et les coûts nécessaires à la réalisation du séquençage ont baissé, la complexité d'interprétation s'est accrue avec l'augmentation de la quantité de données à analyser. En général, plus le nombre de gènes séquencés est important, plus l'analyse des résultats prend du temps. Le séquençage de nouvelle génération, a fortiori lorsqu'il concerne l'exome ou le génome entier, demande des moyens humains très spécialisés pour l'interprétation des résultats. Différents concepts interviennent dans l'analyse et l'interprétation des résultats de tests génétiques impliquant le séquençage de nouvelle génération de l'ADN.

a) Génome de référence et variations génétiques au sein des populations

Un point clé de l'interprétation des données de séquençage est la séquence de référence à laquelle le génome du patient est comparé. En effet, une variation génétique ne peut être considérée comme telle que si la séquence génétique du patient varie par rapport à un génome de référence.

Pour certaines analyses particulièrement complexes, par exemple la recherche d'un variant responsable d'une maladie rare chez un enfant au moyen du séquençage du génome entier, le génome de l'enfant est, si possible, séquencé en même temps que celui de ses parents. Cette méthode permet de faciliter l'identification d'un variant qui ne serait pas présent chez les parents non porteurs de la maladie.

Les laboratoires de génétique s'appuient également sur différentes séquences de référence du génome entier pour l'analyse des résultats, publiées dans le cadre de projets de recherche. Les plus courantes sont issues du Human Genome Project, publiées depuis le milieu des années 2000. Elles ont été constituées à partir de la séquence ADN de plusieurs volontaires anonymes (70 % du génome séquencé appartenant à une seule personne, les 30 % restants étant un mélange de séquences de 19 autres personnes)^453(*). Une nouvelle séquence, plus complète que les précédentes, a été publiée en 2022^454(*).

Constitution de la séquence de référence du Human Genome Project

Source : Adapté du « Human Genome Project Fact sheet »^455(*)

En plus d'établir une séquence de référence, il convient ensuite de s'intéresser aux possibles variations de cette séquence selon les individus. En effet, si la très grande majorité du génome est commun à l'ensemble des êtres humains, certaines variations génétiques bénignes sont plus présentes chez des populations ayant une origine géographique commune.

Ces variations ont pu être « sélectionnées » au cours de plusieurs milliers ou centaines d'années, puisqu'elles conféraient un avantage adaptatif aux populations évoluant dans un environnement donné^456(*). Cette notion est importante pour l'interprétation de variants dans le cadre du soin. En effet, la majeure partie des informations collectées sur les variants génétiques, par exemple dans les bases de données internationales dédiées, concernent des populations blanches d'origine européenne. Des variants bénins présents chez des populations d'origine africaine ou asiatique mais peu identifiés et décrits dans la littérature scientifique peuvent ainsi être considérés à tort comme des variants pathogènes (voir section suivante)^457(*).

Cette question se retrouve également à l'échelle de populations présentes sur un territoire plus restreint. Ainsi, des équipes de recherche françaises ont pu constater que les bases de données de variants internationales disponibles, bien que présentant une majorité de personnes descendant de populations européennes, contenaient peu de génomes de personnes initialement originaires de France. En séquençant une partie du génome de plusieurs milliers de personnes vivant en France avec quatre grands-parents nés localement, ces équipes ont pu identifier plusieurs milliers de variants non représentés dans les bases de données internationales, dont la fréquence augmentait chez les personnes issues des régions du centre de la France hexagonale. Ces résultats sont issus du projet POPGEN (porté dans le cadre du Plan France médecine génomique 2015-2025), dont le but est de mieux caractériser la variabilité génétique de la population française^458(*). L'une des finalités de ce projet est de permettre une meilleure interprétation des variants identifiés lors du séquençage réalisé dans le cadre d'un examen de génétique. Le projet Genomes of Europe, a quant à lui pour but de séquencer le génome de 100 000 Européens, afin de permettre une meilleure prise en charge médicale et de développer la recherche^459(*).

Les chercheurs impliqués soulignent cependant que si les études comme POPGEN constituent un réel progrès dans la caractérisation de la diversité génétique du pays, celle-ci ne concerne actuellement que les personnes dont les parents et grands-parents sont nés en France métropolitaine, cette limite étant due aux moyens initialement alloués au projet^460(*).

Sont donc de facto exclues de ces études les populations des Drom, mais également les personnes dont les parents ou grands-parents ont immigré en France depuis un autre pays. Rappelons qu'en 2023 vivaient en France 7,2 millions d'immigrés (personnes nées à l'étranger) et 8 millions de descendants d'immigrés (personnes nées en France dont au moins un parent est né à l'étranger)^461(*). Environ 45 % de ces personnes sont nées en Afrique ou descendent de personnes qui y sont nées, et les populations issues de ce continent sont sous-représentées dans les bases de données génétiques internationales. De plus, une majorité des personnes vivant dans les Drom sont descendantes de populations originaires de continents autre que l'Europe. La caractérisation génétique de la population permise par POPGEN n'est donc pas exhaustive. Les initiatives européennes telles que Genomes of Europe visent une inclusion plus vaste de participants, mais celle-ci dépend des projets portés par chaque pays.

Recommandation 44 : Engager les investissements nécessaires pour améliorer la compréhension des variations génétiques de l'ensemble des personnes vivant en France, y compris de celles ne descendant pas de populations d'origine européenne (habitants des Drom et personnes ayant des parents ou grands-parents nés à l'étranger)

Les rapporteurs notent qu'il s'agit d'une question d'équité d'accès aux soins, puisqu'une meilleure compréhension des variations génétiques des populations permet d'améliorer l'interprétation des résultats d'examens génétiques, et donc la prise en charge des patients.

b) Interprétation des variations génétiques

Si les êtres humains partagent une très grande majorité de leur génome, l'on estime que 0,4 % de la séquence du génome varie d'un individu à l'autre, représentant plusieurs millions de variations^462(*). Dans le cadre du soin, l'objectif est de déterminer si une variation de l'ADN (variant) identifiée peut ou non être à l'origine d'une maladie. Cependant, les connaissances actuelles ne permettent pas toujours d'offrir une réponse claire à cette question. Un système de classification des variants a donc été mis au point, afin d'aider les professionnels dans l'interprétation des résultats^463(*).

Classification des variants génétiques

Source : adapté de la présentation de D. Sanlaville au cours de l'audition publique sur les tests génétiques du 5 février 2026

Les variants connus comme étant simplement une expression de la variabilité du génome humain (polymorphisme) mais sans effet délétère sur l'organisme sont considérés comme bénins. À l'inverse, les variants connus pour être à l'origine de maladies sont considérés comme pathogènes. Lorsque les données disponibles sont moins robustes, des variants peuvent être considérés comme probablement bénins ou pathogènes. Enfin pour certains variants les informations disponibles, issues entre autres d'observations cliniques et de bases de données internationales, ne sont pas suffisantes pour déterminer leur pathogénicité : ils sont alors considérés comme des variants de signification incertaine (VSI). Le choix d'inclure les VSI dans le compte-rendu d'analyse transmis du laboratoire au prescripteur puis du prescripteur au patient dépend du contexte et des professionnels, certains préférant ne mentionner que les variants classés comme pathogènes ou probablement pathogènes.

Les généticiens peuvent recourir à certains outils pour reclasser un VSI (en pathogène ou en bénin), notamment le partage d'expertise entre cliniciens ou l'utilisation d'analyses complémentaires comme les tests fonctionnels, qui permettent d'évaluer l'impact du variant sur le fonctionnement cellulaire. Ces tests sont cependant complexes à mettre en place et ne sont déployés que dans un petit nombre de laboratoires spécialisés. Si aucun des variants identifiés ne semble pouvoir être désigné comme étant à l'origine d'une maladie, mais que des VSI sont présents et n'ont pu être reclassés, l'examen génétique est considéré comme non concluant (et non comme « négatif »). Cette situation se présente dans environ 10 % des analyses de génomes et d'exomes réalisées pour le diagnostic d'une maladie rare ou d'une prédisposition génétique au cancer^464(*). Le développement d'outils d'IA appliqués à l'analyse des séquences d'ADN pourrait à l'avenir permettre une diminution du nombre de VSI^465(*).

Il est important de souligner qu'à génome constant, les informations à disposition des généticiens évoluent avec le temps. Ainsi, un VSI trouvé chez un patient, qui n'a pas pu être reclassé l'année de l'examen génétique, pourra finalement être considéré comme bénin ou pathogène quelques mois ou années plus tard, en fonction des évolutions de la recherche.

Notons également que l'identification d'un variant pathogène ne signifie pas nécessairement que la personne développera une maladie donnée. L'on parle ici de la pénétrance d'une maladie : un même variant qui se révélera pathogène chez un individu peut ne pas donner lieu au développement de la maladie chez un autre^466(*). La pénétrance peut évoluer avec l'âge : pour la maladie neurodégénérative de Huntington par exemple, la pénétrance est nulle à la naissance (la maladie ne s'exprime pas chez les nouveau-nés) ; atteint 50 % à 40 ans (la moitié des individus porteurs de l'anomalie génétique ont développé la maladie à cet âge) puis 100 % (tous les individus développent la maladie) à 75 ans^467(*). De plus, une maladie trouvant son origine dans un même variant pathogène peut donner des symptômes différents d'un patient à un autre : on parle alors d'expressivité variable. Ces phénomènes peuvent compliquer l'interprétation des résultats d'examens génétiques.

L'analyse des tests génétiques à partir de la méthode de séquençage est donc un processus complexe, comportant une part non négligeable d'incertitudes, qui nécessite une interprétation au cas par cas des résultats pour chaque individu par des professionnels experts.

c) Les données incidentes

Certains types de tests génétiques, par leur nature pangénomique (s'intéressant à l'ensemble ou à une grande partie du génome), peuvent révéler des informations génétiques sans lien avec l'indication initiale du test. Ces données additionnelles sont dites « secondaires » lorsqu'elles sont recherchées intentionnellement, ou « incidentes » lorsqu'elles sont découvertes de manière fortuite. En France, les données secondaires ne sont pas recherchées, mais la communication de certaines données incidentes est prévue (sur consentement du patient) depuis la loi de bioéthique de 2021.

Lorsqu'un biologiste analyse les résultats du séquençage du génome d'un patient, des filtres d'analyse peuvent être utilisés, afin d'accélérer le processus d'interprétation (rappelons que le génome fait 3 milliards de paires de bases de long). Or, certains filtres permettent de « regarder » tous les variants potentiellement pathogènes connus chez l'Homme. Par exemple, pour un patient dont le génome a été séquencé pour le diagnostic d'une maladie rare, les filtres d'analyse permettront au biologiste de « regarder » également les variations de gènes pouvant augmenter la prédisposition à certains cancers. Il est estimé que 0,5 % à 1 % des analyses du génome ou de l'exome entier donnent lieu à la découverte de données incidentes^468(*).

L'interprétation des données incidentes peut s'avérer d'autant plus complexe pour les professionnels que le patient ne présente a priori pas de symptômes de la maladie qui pourrait être causée par un variant « incident ». Par exemple, un patient dont on séquence le génome pour une maladie de type neurologique, et à qui l'on découvre un variant incident impliqué dans une maladie cardiaque, ne présente a priori pas de symptômes cardiaques qui pourrait aider à une meilleure interprétation du potentiel pathogène du variant. La pénétrance de la maladie qui pourrait être causée par un variant incident complique également l'interprétations des donnés.

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* ⁴⁴³ AFM-Téléthon, « ADN, support de notre patrimoine génétique », 2024, https://www.afm-telethon.fr/fr/termes/adn-support-de-notre-patrimoine-genetique

* ⁴⁴⁴ AFM Téléthon, « Transmission génétique autosomique récessive », août 2022, https://www.afm-telethon.fr/fr/vivre-avec-la-maladie/je-m-informe-sur-les-maladies/comprendre-les-maladies-genetiques/transmission-genetique-autosomique-recessive

* ⁴⁴⁵ AFM Téléthon, « Transmission génétique autosomique dominante », août 2022, https://www.afm-telethon.fr/fr/vivre-avec-la-maladie/je-m-informe-sur-les-maladies/comprendre-les-maladies-genetiques/transmission

* ⁴⁴⁶ AFM Téléthon, « Transmission récessive liée au chromosome X », août 2022, https://www.afm-telethon.fr/fr/vivre-avec-la-maladie/je-m-informe-sur-les-maladies/comprendre-les-maladies-genetiques/transmission-recessive-chromosomex

* ⁴⁴⁷ Fédération française de génétique humaine (FFGH), Livre blanc de la génétique médicale, 2026, https://www.ffgh.net/actualites/ffgh/livre-blanc/

* ⁴⁴⁸ National Human Genome Research Institute, « Human Genome Project Fact Sheet », https://www.genome.gov/about-genomics/educational-resources/fact-sheets/human-genome-project

* ⁴⁴⁹ Visite des rapporteurs au laboratoire SeqOIA le 02 février 2026.

* ⁴⁵⁰ É. Consolino et al., « Caractéristiques génétiques : de la prescription au rendu des résultats et rôle des conseillers en génétique », Revue Francophone des Laboratoires, 2025, n^o 568, 2025, p. 52-60, https://doi.org/10.1016/S1773-035X(25)76278-4

* ⁴⁵¹ Haute Autorité de santé, Analyse chromosomique sur puce à ADN (ACPA) en contexte postnatal, 2023, https://www.has-sante.fr/jcms/p_3453213/fr/analyse-chromosomique-sur-puce-a-adn-acpa-en-contexte-postnatal

* ⁴⁵² Agence de la biomédecine, « Techniques d'analyse génétique », https://genetique-medicale.fr/techniques-danalyse-genetique

* ⁴⁵³ National Human Genome Research Institute, « Human Genome Project Fact Sheet », op. cit.

* ⁴⁵⁴ S. Nurk et al., « The complete sequence of a human genome », Science, 376, n^o 6588, mars 2022, p. 44-53, https://doi.org/10.1126/science.abj6987

* ⁴⁵⁵ National Human Genome Research Institute, « Human Genome Project Fact Sheet », op. cit.

* ⁴⁵⁶ E. Callaway, « Landmark ancient-genome study shows surprise acceleration of human evolution », Nature, avril 2026, https://doi.org/10.1038/d41586-026-01204-5

* ⁴⁵⁷ A. K. Manrai et al., « Genetic Misdiagnoses and the Potential for Health Disparities », New England Journal of Medicine, 375, n^o 7, Massachusetts Medical Society, août 2016, p. 655-65, https://doi.org/10.1056/NEJMsa1507092

* ⁴⁵⁸ K. Uguen, G. Le Folgoc et E. Génin, « Le projet POPGEN : aider au diagnostic génétique des maladies rares en séquençant la population française », Centre Hospitalier Universitaire de Brest, 2024, https://www.chu-brest.fr/nous-connaitre/en-ce-moment/le-projet-popgen-aider-au-diagnostic-genetique-des-maladies-rares-en

* ⁴⁵⁹ Genome Of Europe, « Our mission », https://genomeofeurope.eu/about/mission

* ⁴⁶⁰ Présentation d'Emmanuelle Génin au cours de l'audition publique de l'OPECST au sujet des tests génétiques en santé le 5 février 2026.

* ⁴⁶¹ Insee, « Immigrés et descendants d'immigrés - France, portrait social, édition 2024 », 2024, https://www.insee.fr/fr/statistiques/8242329?sommaire=8242421

* ⁴⁶² National Human Genome Research Institute, « Human Genomic Variation », https://www.genome.gov/about-genomics/educational-resources/fact-sheets/human-genomic-variation

* ⁴⁶³ S. Richards et al., « Standards and Guidelines for the Interpretation of Sequence Variants », Genetics in medicine, 17, n^o 5, 2015, p. 405-24, https://doi.org/10.1038/gim.2015.30

* ⁴⁶⁴ C. Abadie et al., « PFMG2025-integrating genomic medicine into the national healthcare system in France », The Lancet Regional Health - Europe, 50, mars 2025, p. 101183,
https://doi.org/10.1016/j.lanepe.2024.101183

* ⁴⁶⁵ Fédération française de génétique humaine (FFGH), Livre blanc de la génétique médicale, op. cit.

* ⁴⁶⁶ S. Gudmundsson et al., « Exploring penetrance of clinically relevant variants in over 800,000 humans from the Genome Aggregation Database », Nature Communications, 16, n^o 1, octobre 2025, p. 9623, https://doi.org/10.1038/s41467-025-61698-x

* ⁴⁶⁷ H. Gilgenkrantz, « De la pénétrance incomplète à l'expressivité variable ou vice-versa ! », Med Sci (Paris), 40, n^o 11, novembre 2024, p. 864-65, https://doi.org/10.1051/medsci/2024148

* ⁴⁶⁸ É. Consolino et al., « Caractéristiques génétiques : de la prescription au rendu des résultats et rôle des conseillers en génétique », art. cit.