B. PARCOURS DE SOINS EN GÉNÉTIQUE
1. Variété des parcours et principales étapes
Les examens de génétique constitutionnelle peuvent intervenir dans différents contextes de prise en charge. Les conditions dans lesquelles ces tests sont réalisés sont encadrées par les lois de bioéthique et leurs mesures d'application, qui incluent la publication de bonnes pratiques par voie d'arrêtés. Différents parcours de soins ont été mis en place, entre lesquels existent des passerelles d'un parcours à un autre en fonction des résultats d'un examen.
Quel que soit le contexte, le parcours des patients comprend trois étapes : consultation de prescription de l'examen, réalisation du test en laboratoire et rendu des résultats469(*).
La consultation de prescription inclut le recueil d'un grand nombre d'informations concernant l'historique médical du patient et de sa famille, ainsi que la délivrance d'une information sur l'examen génétique par le praticien (principe de l'examen, résultats potentiels, implications pour le patient et sa famille, possibilité de découverte de données incidentes, etc.). C'est également au cours de cette consultation que le consentement écrit du patient à la réalisation de l'examen est recueilli. Dans le cas d'un examen qui concerne la recherche d'une variation génétique chez un apparenté non malade, un accompagnement psychologique spécifique et un délai de réflexion supplémentaire peut être proposé. Le rendu des résultats de l'examen se fait également au cours d'une consultation dédiée. Les chances qu'un examen révèle une variation génétique dépendent fortement de l'indication du test.
Les examens de génétique constitutionnelle peuvent intervenir à différents stades de la vie :
- au stade de la fécondation (chez l'embryon) : diagnostic préimplantatoire (DPI) ;
- durant la grossesse (chez le foetus) : dépistage ou diagnostic prénatal ;
- juste après la naissance : dépistage néonatal (depuis la loi de 2021) ;
- chez l'enfant et l'adulte : génétique postnatale ;
- après le décès : examen post mortem (depuis la loi de 2021).
Ces examens peuvent concerner :
- une personne présentant les symptômes d'une maladie ;
- un membre de la famille (apparenté) d'une personne porteuse d'une maladie d'origine génétique, mais qui ne présente pas de signes de la maladie ;
- une personne sans facteur de risque particulier (dépistage).
2. Examens les plus fréquents : la génétique postnatale
a) Chez l'enfant et l'adulte symptomatiques
Un examen de génétique médicale peut tout d'abord être prescrit à des personnes présentant les symptômes d'une maladie pour laquelle on suspecte une origine génétique. Les pathologies concernées sont diverses, et incluent par exemple les maladies rares, les cancers ou encore certains cas d'infertilité.
Les maladies rares regroupent un ensemble très hétérogène de pathologies qui ont en commun de ne pas toucher plus d'une personne sur 2 000. Ces maladies peuvent impacter tous types d'organes, et incluent par exemple la mucoviscidose (atteinte des voies respiratoires et du système digestif), l'hémophilie (trouble de la coagulation sanguine) ou encore les myopathies (atteintes neuromusculaires). En France, trois millions de personnes seraient affectées par ces pathologies, soit 4,5 % de la population470(*). L'on estime que plus de 70 % de ces maladies ont une origine génétique. Les plans nationaux maladies rares successifs ont permis de structurer et d'améliorer la prise en charge des personnes atteintes, y compris au niveau du diagnostic. Un examen génétique peut aider à identifier la cause d'une maladie rare, ce qui peut en retour réduire l'errance diagnostique, permettre l'accès à une prise en charge adaptée voire à des traitements lorsqu'ils existent.
Les examens génétiques peuvent également être un outil précieux pour la prise en charge de cancers, y compris s'ils ne sont pas d'origine héréditaire. Il s'agit là de génétique dite somatique, qui s'intéresse par exemple aux mutations présentes dans les cellules d'une tumeur donnée. Un examen de génétique somatique pourra révéler la présence d'anomalies héréditaires ayant pu participer au développement du cancer. Dans ce cas, le patient sera orienté vers une consultation d'oncogénétique (discipline étudiant les origines génétiques héréditaires de certains cancers).
Depuis la loi de bioéthique de 2004, lorsqu'une personne se voit diagnostiquer une maladie génétique grave pour laquelle des mesures de prévention ou de soins existent, cette personne est tenue d'informer les membres de sa famille qui pourraient être concernés pas la pathologie. Si la personne ne souhaite pas informer les membres de sa famille directement, elle peut demander à son médecin de s'en charger. Cette obligation concerne également les donneurs de gamètes et les personnes issues d'un don de gamètes. Dans ce cas le médecin ayant prescrit l'examen génétique est tenu d'informer le centre d'AMP concerné.
b) Personnes asymptomatiques et apparentés
L'une des particularités des examens de génétique constitutionnelle est que, du fait de la nature héréditaire de certaines maladies, la découverte ou la suspicion d'une maladie d'origine génétique chez une personne peut avoir une incidence directe sur les membres de sa famille (avec qui elle possède un lien de parenté biologique). Dans ce contexte, l'examen de génétique constitutionnelle peut chercher à identifier un risque de développer une pathologie chez une personne qui n'est pas malade, et non à poser un diagnostic d'une maladie existante. On peut alors parler de « diagnostic présymptomatique ». Un accompagnement psychologique dédié est prévu pour ce type d'examens. L'identification d'une prédisposition favorise la mise en place de mesures préventives et/ou une surveillance médicale régulière. Elle peut également ouvrir la possibilité à des personnes souhaitant avoir un enfant d'accéder à des tests anténataux, si la pathologie identifiée le justifie.
Un examen d'oncogénétique peut par exemple être prescrit si de nombreux cas de cancers sont présents dans une même famille et/ou s'ils se sont déclarés chez des membres relativement jeunes471(*). Il est estimé que 5 à 10 % des cas de cancers ont une origine héréditaire472(*). Les mutations les plus fréquentes sont celles à l'origine du syndrome de prédisposition au cancer du sein ou de l'ovaire (dont font partie les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2473(*)), et du syndrome de Lynch (cancer colorectal et de l'endomètre)474(*). La présence d'autres maladies dans l'histoire familiale peut également justifier un examen génétique, comme pour la maladie de Huntington.
Un examen peut être proposé aux apparentés d'une personne qui a elle-même réalisé un test génétique ayant révélé un variant pathogène (cas index), que celui-ci soit un résultat primaire ou incident du test. Un test sera proposé aux membres de la famille en fonction du mode de transmission de la maladie.
Depuis la loi de bioéthique de 2021, un examen génétique peut également être réalisé sur une personne après sa mort, « dès lors qu'un médecin suspecte une anomalie génétique pouvant être responsable d'une affection grave » et que cette information pourrait bénéficier aux membres de la famille475(*).
Enfin, dans certaines situations de don du rein du vivant, un examen génétique peut être prescrit au donneur pour détecter la présence de variants pouvant être à l'origine de maladies rénales476(*).
c) À la naissance, le dépistage néonatal
En France, seize maladies sont dépistées chez les nouveau-nés dans le cadre de la stratégie nationale de dépistage néonatale. Ce dépistage est soumis au consentement des parents et se fait via un prélèvement de quelques gouttes de sang au niveau du talon du nouveau-né sur un buvard. Depuis 2018, la Haute Autorité de santé (HAS) est chargée d'évaluer les nouvelles maladies qui pourraient être intégrées au programme. Ces évaluations s'appuient sur différents critères, qui incluent la gravité de la maladie, son apparition précoce et la disponibilité d'un traitement efficace477(*). Jusqu'à la loi de bioéthique de 2021, le dépistage néonatal reposait en première intention sur des méthodes de dosages biochimiques, et seul le test pour la mucoviscidose comportait une étape de confirmation par un test génétique. Depuis la révision de la loi, le dépistage génétique peut se faire en première intention, et une première maladie dépistée de cette manière, l'amyotrophie spinale (SMA) a été ajoutée au programme de dépistage néonatal (voir la section concernant les implications de la loi de bioéthique de 2021).
3. Pharmacogénétique
Il existe un autre type d'examen de génétique constitutionnelle postnatale dont l'objectif n'est pas de déceler un variant à l'origine d'une maladie, mais d'orienter le traitement de personnes atteintes de pathologies variées : il s'agit des examens de pharmacogénétique. Ceux-ci peuvent, par exemple, conduire à adapter la posologie d'un médicament en fonction de la capacité de l'organisme à le métaboliser, capacité qui peut être influencée par certaines variations génétiques. Ils peuvent également aider à mieux comprendre une réaction adverse à un médicament. On estime que 20 à 50 % des adultes sont porteurs d'un variant génétique qui impactera leur réponse à un médicament auquel ils seront exposés au cours de leur vie478(*).
Les molécules concernées sont impliquées dans le traitement de pathologies très variées, qui n'ont pas forcément une origine génétique (anticancéreux, antiinfectieux, psychotropes). Actuellement, deux médicaments commercialisés en France sont assortis d'une obligation légale de réaliser un test de pharmacogénétique afin d'en adapter la posologie479(*). Les recommandations sont cependant hétérogènes pour les autres médicaments pour lesquelles un variant d'intérêt est connu.
4. Examens génétiques dans le cadre de la procréation
Des examens génétiques peuvent être réalisés dans le cadre de la procréation. En effet, si une anomalie génétique pouvant causer une maladie grave et incurable a été identifiée chez une personne souhaitant avoir un enfant, des examens génétiques peuvent être proposés afin d'informer au mieux les couples.
a) Diagnostic préimplantatoire
Pour les personnes à risque de transmettre une maladie génétique connue à leur descendance, un diagnostic préimplantatoire (DPI) peut être proposé. Ce test implique un recours à l'assistance médicale à la procréation et plus particulièrement à la FIV, puisqu'il se réalise sur l'embryon au tout début de son développement. Il se fait donc en laboratoire, avant une potentielle insémination.
Une fois les premières étapes de la FIV effectuées (voir la partie du rapport sur l'AMP), une biopsie est réalisée sur les embryons formés. Celle-ci est en général effectuée entre le troisième et le sixième jour du développement embryonnaire480(*). Une ou plusieurs cellules sont prélevées, ce prélèvement étant sans incidence sur le développement embryonnaire futur481(*). Un examen génétique est ensuite réalisé sur les cellules prélevées, afin de déterminer si l'anomalie génétique héréditaire est présente ou non chez les différents embryons. Ces variations génétiques peuvent concerner des réarrangements chromosomiques ou bien des variations monogéniques, les techniques d'analyse génétique variant en fonction de la recherche. Les embryons qui ne sont pas porteurs de l'anomalie pourront ensuite être transférés afin d'obtenir une grossesse.
Une forme particulière de DPI peut être pratiquée dans certains cas très précis. Dénommé DPI-HLA, il concerne les personnes ayant déjà eu un enfant, atteint « d'une maladie génétique entraînant la mort dès les premières années de la vie et reconnue comme incurable au moment du diagnostic »482(*) qui pourrait être soigné par une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Le DPI-HLA permet à ces personnes souhaitant avoir un deuxième enfant de recourir au DPI pour rechercher la maladie dont est atteinte le premier enfant, mais également d'identifier les embryons qui seraient compatibles au niveau du complexe HLA avec le premier enfant malade. La naissance de ce deuxième enfant, parfois nommé « bébé médicament », permet une greffe de CSH issues du sang placentaire (prélevé dans le cordon ombilical) dans l'espoir de soigner l'ainé malade. Cette méthode, autorisée à titre expérimental par la loi de bioéthique de 2004, a été pérennisée par la loi de bioéthique de 2011483(*). Son interdiction a été évoquée au cours des débats sur la révision de la loi en 2021, mais elle reste à ce jour autorisée.
Le diagnostic préimplantatoire des aneuploïdies (DPI-A), qui consiste en une mise en évidence de variations génétiques non-héréditaires liées à un nombre anormal de chromosomes, n'est quant à lui pas autorisé en France (voir section III).
b) Le dépistage des donneurs de gamètes
Les règles de bonne pratique d'assistance médicale à la procréation stipulent qu'un caryotype sanguin doit être réalisé chez l'ensemble des donneurs de gamètes.
De plus, si la personne en parcours d'AMP qui utilisera ses gamètes est porteuse d'une variation génétique pathogène, il est possible de prescrire un examen génétique au donneur dont les gamètes seront utilisés, après recueil de son consentement, afin de vérifier qu'il n'est pas également porteur de la variation484(*).
c) Examens génétiques prénataux chez le foetus
(1) Dépistage prénatal de la trisomie 21
La trisomie 21 est une variation génétique qui consiste en la présence d'un chromosome 21 surnuméraire. Elle se traduit par une déficience intellectuelle plus ou moins importante qui peut être associée à diverses malformations (cardiaques et intestinales notamment)485(*). L'espérance de vie des personnes atteintes de trisomie 21 est aujourd'hui de 60 ans en moyenne486(*). Cette anomalie génétique n'est pas héréditaire, et concerne une grossesse sur 400 environ, le risque augmentant avec l'âge de la mère487(*). Le dépistage prénatal de cette pathologie, encadré depuis 1997488(*), est proposé en France à toutes les femmes enceintes. Une première étape consiste en un calcul de risque que le foetus soit atteint de trisomie 21 en s'appuyant sur l'âge de la mère, un signe échographique (clarté nucale) et le dosage de marqueurs sanguins.
Si le risque calculé est faible, le suivi habituel de grossesse se poursuit. Si le risque est intermédiaire, depuis 2019 un premier examen génétique peut être proposé, qui sera réalisé à partir d'une prise de sang de la mère, dans lequel sera recherché de l'ADN foetal libre circulant. Ce type de dépistage est appelée dépistage prénatal non invasif (DPNI), et permet de mesurer la quantité de chromosomes 21 via la méthode de séquençage haut débit de l'ADN489(*). Si le résultat de ce test est négatif, la grossesse se poursuit normalement.
Si le résultat est positif, un examen diagnostic est proposé, qui consiste en un prélèvement du liquide amniotique (amniocentèse) ou du placenta. Ce test est également proposé directement si le risque calculé initialement est très élevé. Cet examen permet une analyse des chromosomes du foetus (par caryotype ou ACPA), qui confirmera ou non une trisomie. La femme ou le couple pourra alors choisir de poursuivre la grossesse ou bien de faire une demande d'interruption médicale de grossesse (IMG).
Il convient de noter que les examens génétiques réalisés pour le dépistage prénatal de la trisomie 21 permettent également de détecter d'autres anomalies chromosomiques graves (trisomies 13 et 18 par exemple)490(*).
(2) Diagnostic prénatal
Des examens génétiques du foetus peuvent être réalisés pour déceler d'autres pathologies que les trisomies et sont proposés dans deux cas :
- s'il existe des antécédents familiaux connus pour une maladie identifiée : le but est alors de déterminer si l'anomalie génétique connue est présente ou non chez le foetus ;
- si des signes d'appel échographiques évoquent des malformations possiblement d'origine génétique : le but est alors d'identifier les variants qui pourraient être la cause de la maladie.
On parle ici de diagnostic prénatal. Ces examens sont en majorité réalisés par prélèvement invasif, bien que des efforts soient en cours pour développer les tests non invasifs pour certaines indications.
Comme pour le dépistage de la trisomie 21, ces examens ont pour but d'informer la femme ou le couple. Si le test confirme la présence d'une pathologie grave et incurable chez le foetus, la femme ou le couple décideront de la poursuite ou non de la grossesse. Il existe également des cas pour lesquels un variant pathogène est bien identifié mais où la maladie associée n'est pas particulièrement grave ou incurable. Ces informations peuvent toutefois aider à adapter la prise en charge de la grossesse et du nouveau-né.
* 469 Ibid.
* 470 L'Assurance Maladie, « Maladie rare : définition, causes et fréquence », https://www.ameli.fr/assure/sante/themes/maladies-rares/maladie-rare-definition-causes-et-frequence
* 471 Agence de la biomédecine, « Cancer et génétique : comprendre les risques », https://genetique-medicale.fr/cancer-et-genetique-comprendre-les-risques/
* 472 Fédération française de génétique humaine (FFGH), Livre blanc de la génétique médicale, op. cit.
* 473 Orphanet, « Syndrome héréditaire de prédisposition au cancer du sein et/ou de l'ovaire », https://www.orpha.net/fr/disease/detail/145
* 474 Fédération française de génétique humaine (FFGH), Livre blanc de la génétique médicale, op. cit.
* 475 Article 14 de la loi de bioéthique de 2021.
*
476 Agence de la biomédecine,
Recommandations d'aide à la pratique clinique pour le don de rein
du vivant, 2023,
https://back.agence-biomedecine.fr/uploads/recommandations_dv_rein_synthese_vfinale_14_12_2023_2e64eccb46.pdf
* 477 Haute Autorité de santé, Dépistage néonatal : critères d'évaluation pour l'intégration de nouvelles maladies au programme national du dépistage à la naissance, 2023, https://www.has-sante.fr/jcms/p_3421858/fr/depistage-neonatal-criteres-d-evaluation-pour-l-integration-de-nouvelles-maladies-au-programme-national-du-depistage-a-la-naissance
* 478 Audition par les rapporteurs du Réseau francophone de pharmacogénétique (RNPGx) le 26 janvier 2026.
* 479 Fédération française de génétique humaine (FFGH), Livre blanc de la génétique médicale, op. cit.
* 480 Agence de la biomédecine, Le diagnostic préimplantatoire et vous, 2024, https://back.agence-biomedecine.fr/uploads/bat_v4_bde_f_23362_biom_dpi_2024_5d3835458d.pdf
* 481 Ibid.
* 482 Arrêté du 18 juin 2024 relatif aux recommandations de bonnes pratiques en matière de diagnostic préimplantatoire, https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/id/JORFTEXT000049832175.
* 483 Article L. 2131-4-1 du code de la santé publique.
* 484 Décret n° 2023-1426 du 30 décembre 2023 relatif à l'examen des caractéristiques génétiques d'une personne, https://www.legifrance.gouv.fr/loda/id/JORFTEXT000048737387
* 485 Orphanet, « Trisomie 21 », https://www.orpha.net/fr/disease/detail/870
* 486 CRMR et CCMR Anomalies du développement et syndromes malformatifs avec ou sans déficience intellectuelle de causes rares, Synthèse à destination du médecin traitant : Trisomie 21, 2020, https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2020-01/synthese_mg_trisomie_21.pdf
* 487 Haute Autorité de santé, Le dépistage de la trisomie 21, 2018, https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2019-01/depistage_trisomie.pdf
* 488 Arrêté du 27 mai 1997 fixant des conditions particulières d'évaluation et d'utilisation des réactifs de dosage des marqueurs sériques prédictifs de la trisomie 21, https://www.legifrance.gouv.fr/loda/id/LEGIARTI000006733012/2005-07-13
* 489 Haute Autorité de santé, Les performances des tests ADN libre circulant pour le dépistage de la trisomie 21 foetale, 2015, https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2015-11/recommandation_trisomie_21.pdf
* 490 Haute Autorité de santé, Examens basés sur l'ADN libre circulant réalisés dans le cadre du dépistage de la trisomie 21 - Opportunité du repérage d'autres anomalies chromosomiques, 2024, https://www.has-sante.fr/jcms/p_3545370/fr/examens-bases-sur-l-adn-libre-circulant-realises-dans-le-cadre-du-depistage-de-la-trisomie-21-opportunite-du-reperage-d-autres-anomalies-chromosomiques