Évaluation de l'application de la loi n° 2021-1017 du 2 août 2021 relative à la bioéthique

QUATRIÈME PARTIE
LA RECHERCHE SUR L'EMBRYON HUMAIN ET LES CELLULES SOUCHES PLURIPOTENTES HUMAINES

L'encadrement de la recherche sur l'embryon humain a connu d'importantes évolutions au fil des lois de bioéthique. Les premières lois de 1994 ont en effet interdit toute recherche sur l'embryon. Les lois de 2004 et 2011 ont évolué vers un régime d'interdiction avec dérogation. Une loi de 2013 a ensuite modifié la loi de bioéthique de 2011 « en autorisant sous certaines conditions la recherche sur l'embryon et les cellules souches embryonnaires »^669(*). La loi de 2021 a elle aussi apporté des évolutions, et les progrès de la recherche dans différents domaines interrogent la législation actuelle.

I. ÉVALUATION DE L'APPLICATION DE LA LOI DE BIOÉTHIQUE DE 2021

A. RAPPELS SUR LE DÉVELOPPEMENT EMBRYONNAIRE ET LES CELLULES SOUCHES PLURIPOTENTES

L'avènement de la FIV, technique d'AMP pour laquelle des embryons sont conçus et cultivés in vitro en laboratoire, a révolutionné la recherche sur l'embryon humain. Les différents stades du développement embryonnaire ont des implications sur la réglementation de la recherche sur l'embryon.

1. Le développement embryonnaire

Le développement embryonnaire commence au moment de la fécondation et s'étend sur huit semaines environ. L'on parle ensuite de développement foetal. Au début de son développement, vers le cinquième jour après la fécondation, l'embryon atteint le stade de blastocyste, puis s'implante dans la paroi utérine.

Développement embryonnaire et implantation

Source : Adapté de inviTRA^670(*)

Une fois implanté, l'embryon continue son développement. Le disque embryonnaire apparaît, constitué à ce stade de deux couches cellulaires, l'épiblaste et l'hypoblaste.

Développement embryonnaire avant et après implantation

Source : Adapté de M. Lin et M. Sigal^671(*)

Au-delà du 14^e jour après fécondation, l'embryon ne peut plus se scinder et donner des jumeaux^672(*). Environ 15 jours après la fécondation, la ligne primitive apparaît. Cette ligne primitive correspond au début de la gastrulation, processus qui marque le début de la différenciation tissulaire et au cours duquel sont établis les axes de développement de l'embryon. Le disque embryonnaire est alors composé de trois couches cellulaires : l'ectoderme (à la base du système nerveux et des tissus superficiels comme l'épiderme), le mésoderme (à la base des muscles, du squelette ou encore du système cardiovasculaire, et fondamental pour la formation du tube neural) et l'endoderme (qui donnera naissance aux organes internes : appareils respiratoires et digestifs)^673(*). Le tube neural se referme complètement autour du 28^e jour environ après fécondation.

Étape de la gastrulation

Source : adapté d'inviTRA^674(*)

Jusqu'ici, les scientifiques ont pu étudier le développement embryonnaire humain in vitro jusqu'au 14^e jour après fécondation, limite à la fois réglementaire et technique (voir section ci-après). Au-delà du 28^e jour, les chercheurs peuvent étudier les embryons et foetus issus de fausses couches ou d'interruptions de grossesse. La période de développement entre le 14^e et le 28^e jour est ainsi parfois qualifiée de « boîte noire ».

D'autres modèles d'étude sont aussi utilisés pour étudier le développement embryonnaire. Ces modèles, qui s'appuient sur les cellules souches ou les embryoïdes, ont permis des découvertes dans d'autres pans de recherche, comme le développement de nouvelles thérapies cellulaires.

2. Les cellules souches embryonnaires et les cellules souches pluripotentes induites

Une cellule souche est une cellule ayant la capacité de se diviser à l'infini et de se différencier en différents types cellulaires.

Les cellules souches embryonnaires humaines (CSEh) sont des cellules prélevées sur des embryons humains, au stade blastocyste (jours 5-6 de développement). Elles peuvent se différencier en l'ensemble des types cellulaires de l'organisme.

Il est également possible de reprogrammer des cellules différenciées (par exemple des cellules de peau) en cellules souches, en les cultivant dans un milieu très spécifique. Ces cellules sont appelées cellules souches pluripotentes induites (ou iPSC pour « induced pluripotent stem cells »). Cette découverte a été récompensée par le prix Nobel de médecine en 2012, décerné à des chercheurs japonais et britannique. Dans ce rapport, sauf indication contraire, le terme iPSC désigne des cellules humaines.

Si les iPSC partagent de nombreuses caractéristiques avec les CSEh, ces deux types de cellules ne sont pas équivalents, les iPSC semblant garder une forme de « mémoire » de leur statut de cellule différenciée avant leur reprogrammation^675(*), et semblent présenter une plus grande instabilité génétique. Les chercheurs estiment aujourd'hui que ces deux types cellulaires sont complémentaires en recherche^676(*). Dans certaines conditions, les CSEh et les iPSC peuvent être gardées en culture et caractérisées, donnant lieu à des lignées cellulaires. Certaines lignées cellulaires sont mises à disposition des chercheurs par des structures spécialisées.

En France, une majorité des CSEh utilisées dans les protocoles de recherche sont les lignées cellulaires H1 et H9, dérivées d'embryons par une équipe américaine à la fin des années 1990^677(*). Ces cellules sont commandées par les équipes auprès de WiCell, organisme à but non lucratif rattaché à l'université de Wisconsin-Madison aux États-Unis^678(*). La majorité des demandes d'autorisation d'importation de CSEh déposées auprès de l'ABM concernent donc des lignées cellulaires bien connues et caractérisées, et déjà utilisées en France. À l'inverse, plusieurs lignées d'iPSC ont été créées par des laboratoires français.

Les CSEh et les iPSC ont trouvé de nombreuses applications ces dernières années, notamment en thérapie cellulaire. En effet, ces cellules souches peuvent être différenciées en cellules utiles pour le traitement de certaines pathologies, certaines technologies étant déjà utilisées en clinique comme pour des maladies de la rétine^679(*) ou les infarctus du myocarde^680(*).

Ces cellules souches peuvent également être utilisées pour le développement d'organoïdes, qui sont des structures tridimensionnelles constituées de différents types cellulaires, et qui peuvent recréer in vitro certaines fonctions d'un organe donné^681(*). Ces organoïdes ont de nombreuses applications, comme en recherche fondamentale pour l'étude de certaines fonctions physiologiques, mais également dans l'industrie pharmaceutique. Ils peuvent en effet permettre une évaluation des effets d'un médicament candidat sur certaines fonctions biologiques. La Food and Drug Administration américaine a récemment publié un document détaillant comment des méthodes précliniques alternatives à l'expérimentation animale, dont les organoïdes, pouvaient être prises en compte dans les demandes d'autorisation d'essais cliniques^682(*). Ce type d'application n'est pas explicitement couvert par la loi de bioéthique, sauf si les organoïdes sont obtenus à partir de CSEh.

3. Les embryoïdes

Pour étudier certains aspects du développement embryonnaire humain sans avoir recours à la destruction récurrente d'embryons, les chercheurs ont développé des modèles cellulaires appelés embryoïdes. Un embryoïde peut être obtenu à partir de CSEh ou d'iPSC, et l'ABM précise que « lorsqu'elles sont mises en culture dans des conditions permettant leur agrégation, ces cellules sont capables d'interagir entre elles, de s'organiser dans l'espace, de reproduire spontanément la structure tridimensionnelle d'un embryon, ainsi que des événements qui se produisent durant les étapes successives du développement embryonnaire »^683(*). Les embryoïdes présentent donc des similitudes et des différences avec les embryons^684(*), et la Société internationale pour la recherche sur les cellules souches (International Society for Stem Cell Research, ISSRC), société savante de référence en la matière, précise que les embryoïdes ne peuvent pas être considérés comme étant biologiquement équivalent à des embryons^685(*).

Différents types d'embryoïdes visent à répliquer différents stades embryonnaires, tels que les blastoïdes (stade blastocyste) ou les gastruloïdes (stade de la gastrulation, début de la différenciation cellulaire de l'embryon), permettant d'étudier certaines étapes de développement. Les embryoïdes ont un intérêt pour les recherches visant à améliorer les méthodes d'AMP, à mieux comprendre certaines anomalies du développement embryonnaire ou encore à développer des thérapies cellulaires pour certaines pathologies^686(*). Ils ont également l'avantage de pouvoir être créés en grand nombre, ce qui permet de tester des panels de molécules simultanément. Certains modèles de blastoïdes animaux peuvent s'implanter après transfert chez la femelle, mais la gestation n'aboutit pas et aucune naissance d'animaux conçus à partir d'embryoïdes n'a été obtenue à ce jour^687(*). Les gastruloïdes quant à eux, s'ils permettent d'étudier certains aspects de la gastrulation, sont dépourvus de la partie neurale antérieure présente chez l'embryon, qui est à l'origine du tissu cérébral.

La recherche sur les embryoïdes est très active, et certaines structures internationales telles l'ISSCR mettent régulièrement à jour des guides de bonnes pratiques ainsi que des lexiques, afin d'harmoniser la terminologie employée et d'actualiser les différentes classifications des modèles embryonnaires^688(*).

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* ⁶⁶⁹ Loi n° 2013-715 du 6 août 2013 tendant à modifier la loi n° 2011-814 du 7 juillet 2011 relative à la bioéthique en autorisant sous certaines conditions la recherche sur l'embryon et les cellules souches embryonnaires, 2013, https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/id/JORFTEXT000027811435

* ⁶⁷⁰ S. Jiménez Bravo, Z. Salvador, et I. Gutton, « Développement de l'embryon et nidation dans l'endomètre », inviTRA, 1^er février 2017, https://www.invitra.fr/symptomes-dimplantation-embryonnaire/embryon/

* ⁶⁷¹ M. Lin et M. Sigal, « Human embryo models: unveiling sophisticated self-organization of stem cells during post-implantation stages », Signal Transduction and Targeted Therapy, 8, n^o 1, novembre 2023, p. 419, https://doi.org/10.1038/s41392-023-01677-0

* ⁶⁷² Agence de la biomédecine, Avis du conseil d'orientation : les modèles embryonnaires, 2023, https://back.agence-biomedecine.fr/uploads/2023_co_21_annexe_modeles_embryonnaires_vd28092023_69536da9c9.pdf

* ⁶⁷³ M. Barea Gómez, Z. Salvador, et M. Tusseau, « Qu'est-ce-que la gastrulation ? - Début de l'organogenèse », inviTRA, 2019, https://www.invitra.fr/gastrulation/

* ⁶⁷⁴ Ibid.

* ⁶⁷⁵ A. J. Brenes et al., « Proteomic and functional comparison between human induced and embryonic stem cells », eLife, novembre 2024, https://doi.org/10.7554/eLife.92025

* ⁶⁷⁶ Audition de Laurent David et John de Vos (Inserm) par les rapporteurs le 16 février 2026.

* ⁶⁷⁷ J. A. Thomson et al., « Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts », Science, 282, n^o 5391, novembre 1998, p. 1145-47, https://doi.org/10.1126/science.282.5391.1145

* ⁶⁷⁸ WiCell, « WA01 Cell line », https://www.wicell.org/product/wa01/

* ⁶⁷⁹ Foundation Fighting Blindness, « Retinitis Pigmentosa Research Advances », avril 2026, https://www.fightingblindness.org/news/retinitis-pigmentosa-research-advances-899

* ⁶⁸⁰ R. M. Imtiaz Karim Rony et J. D. Tompkins, « Cardiac repair and regeneration: cell therapy, in vivo reprogramming, and the promise of extracellular vesicles », Experimental & Molecular Medicine, 57, n^o 10, octobre 2025, p. 2182-2200, https://doi.org/10.1038/s12276-025-01549-3

* ⁶⁸¹ H. Chneiweiss et al., « Pour une bonne compréhension et un bon usage du terme “organoïdes” », médecine/sciences, 39, n^o 11, novembre 2023, p. 876-78, https://doi.org/10.1051/medsci/2023155

* ⁶⁸² Center for Drug Evaluation and Research, General Considerations for the Use of New Approach Methodologies in Drug Development, FDA, mars 2026, https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/general-considerations-use-new-approach-methodologies-drug-development

* ⁶⁸³ Agence de la biomédecine, « Les embryoïdes : des modèles à la frontière des sciences et de l'éthique », La lettre de la biomédecine, mars 2024,
https://back.agence-biomedecine.fr/uploads/3_Lettre_biomedecine_embryoides_acce97aef1.pdf

* ⁶⁸⁴ A. Martinez Arias et al., « Human stem cell-based embryo models: innovation, ethics, and policy », Human Reproduction, 41, n^o 6, juin 2026, p. 830-46, https://doi.org/10.1093/humrep/deag035

* ⁶⁸⁵ A. T. Clark et al., « Stem cell-based embryo models: The 2021 ISSCR stem cell guidelines revisited », Stem Cell Reports, 20, n^o 6, Elsevier, juin 2025, https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2025.102514

* ⁶⁸⁶ Agence de la biomédecine, Avis du conseil d'orientation : les modèles embryonnaires, 2023.

* ⁶⁸⁷ Agence de la biomédecine, Les embryoïdes : des modèles à la frontière des sciences et de l'éthique, op. cit.

* ⁶⁸⁸ Internation Society for Stem Cell Research, Guidelines for Stem Cell Research and Clinical Translation, août 2025, https://static1.squarespace.com/static/611faaa8fee682525ee16489/t/689a1702c7ed161d03372842/1754928898909/ISSCR_Guidelines_1.2_11+FINAL.pdf