B. L'ÉVOLUTION DU RÉGIME D'IMPORTATION DE CELLULES SOUCHES EMBRYONNAIRES
Si la loi de bioéthique de 2021 a modifié le régime d'autorisation de la recherche sur les CSEh (passant d'un régime d'autorisation à un régime de déclaration), elle a cependant maintenu la nécessité d'une autorisation pour l'importation de CSEh de l'étranger. L'ABM a souligné qu'une majorité des projets de recherche nécessitant l'importation de CSEh impliquait des lignées cellulaires déjà utilisées dans des projets de recherche en France, par exemple les lignées H1 et H9, mises à disposition par l'organisation à but non lucratif américaine WiCell.
Les dossiers de demandes d'importation visent à vérifier que les conditions dans lesquelles les CSEh ont été obtenues sont en accord avec la réglementation en vigueur en France (consentement du couple au don de leur embryon à la recherche, conditions de ce don, réglementation en vigueur dans le pays d'où sont importées les cellules, etc.)734(*). Une lignée cellulaire étant issue d'un seul embryon, les conditions d'obtention d'une lignée cellulaire restent donc toujours les mêmes. Une nouvelle importation d'une lignée cellulaire existante n'implique pas la destruction d'un nouvel embryon. De même, des lignées cellulaires obtenues après modification génétique de lignées existantes n'impliquent pas la destruction d'un nouvel embryon.
La Société française de recherche pour les cellules souches (FSSCR, pour French Society for Stem Cell Research) suggère de créer un registre des CSEh déjà importées. Cela pourrait permettre de simplifier les demandes d'importation, qui nécessitent de fournir certaines pièces identiques d'une demande à l'autre lorsqu'elles concernent les mêmes lignées cellulaires. Des registres de ce type existent déjà à l'étranger, comme aux États-Unis avec le NIH Human Embryonic Stem Cell Registry735(*) ou au Royaume-Uni avec le UK stem cell line registry736(*).
Recommandation 58 : Créer une liste gérée par l'Agence de la biomédecine des lignées de cellules souches embryonnaires humaines déjà autorisées à l'importation, afin de simplifier le processus d'autorisation de nouvelles importations de ces lignées
C. LE STATUT DES EMBRYOÏDES
1. Encadrement actuel
L'encadrement de la recherche sur les embryoïdes fait l'objet d'une réflexion compte tenu de la ressemblance de certaines de leurs caractéristiques avec celles de l'embryon humain.
En 2023, suite à plusieurs saisines de l'ABM pour des déclarations de projets de recherche impliquant des embryoïdes, le conseil d'orientation de l'Agence a publié un avis concernant ces modèles embryonnaires737(*). Il y préconisait, « concernant la législation de ces modèles », « de considérer la recherche selon une troisième voie spécifique, entre celle concernant les CSE et les cellules iPS, qui serait trop permissive, et celle concernant les embryons, qui serait trop contraignante ».
Actuellement, la recherche sur les embryoïdes est encadrée selon le régime de déclaration de protocoles sur les CSEh ou iPSC (en fonction de l'origine des cellules utilisées) auprès de l'ABM, qui consulte systématiquement son conseil d'orientation pour avis sur ces protocoles. Après dépôt des dossiers, l'Agence dispose de quatre mois pour s'opposer à la réalisation du protocole avant que celui-ci ne débute. Dans le cas d'embryoïdes issus de CSEh, le directeur général de l'ABM s'oppose si la recherche « ne s'inscrit pas dans une finalité médicale ou ne vise pas à améliorer la connaissance de la biologie humaine, si la pertinence scientifique de la recherche n'est pas établie, si le protocole ou ses conditions de mise en oeuvre ne respectent pas les principes fondamentaux énoncés aux articles 16 à 16-8 du code civil ou les principes éthiques énoncés » dans différents titres du code de la santé publique738(*). Pour les embryoïdes issus d'iPSC, les protocoles doivent respecter les mêmes principes éthiques que ceux concernant les embryoïdes issus de CSEh. L'ABM explique que la France a été le premier pays à encadrer spécifiquement la recherche sur les embryoïdes dans sa législation, et reste à ce jour le seul pays à le faire739(*). Au Royaume-Uni, un guide de bonnes pratiques pour la recherche sur les embryoïdes a été corédigé par différentes organisations et publié en 2024740(*), suivi d'un rapport du NCOB la même année741(*). Si des propositions ont été émises pour établir un cadre réglementaire spécifique, celui-ci n'a pour l'instant pas vu le jour.
Ce régime ne semble pour l'instant pas poser de difficultés particulières à l'Agence ni aux chercheurs ayant recours à ces modèles, et apparaît en adéquation avec les recommandations de l'ISSCR qui stipulent que toute recherche impliquant des embryoïdes doit être soumise à un processus de contrôle spécialisé742(*). L'ISSCR recommande également que le processus d'évaluation soit proportionnel au niveau de complexité du modèle embryonnaire, et que les protocoles de recherche évalués explicitent les raisons pour lesquelles un modèle moins complexe n'est pas pertinent, ce à quoi l'ABM est attentive.
2. Vers un statut réglementaire spécifique ?
Il peut cependant être noté que les futures avancées de la recherche sur les embryoïdes aboutiront peut-être au développement de modèles embryonnaires de plus en plus proches de l'embryon humain, les rendant in fine difficiles à distinguer l'un de l'autre. Dans sa Lettre de la biomédecine de mars 2024, consacrée aux embryoïdes, l'ABM note que la définition d'un « point de bascule » à partir duquel l'équivalence entre embryoïde et embryon serait acquise est un sujet de débat au sien de la communauté scientifique743(*). Ce « point de bascule » pourrait être l'obtention d'une naissance chez l'animal après transfert d'un embryoïde de cette espèce pour gestation, mais la question de l'équivalence pour l'être humain resterait ouverte. D'autres critères pourraient être retenus, comme la vraisemblance morphologique ou la composition cellulaire analysée par méthode de séquençage de l'ARN, mais la question du stade de développement auquel cette comparaison serait atteinte devra être clarifiée.
Le conseil d'orientation de l'ABM note cependant dans son avis de 2023 que même si ces points de bascule étaient atteints, les embryons et les embryoïdes ne pourraient être considérés comme équivalents pour deux raisons : leur origine (fusion de gamètes pour les embryons, cellules souches pour les embryoïdes), et l'intentionnalité (projet parental initial pour les embryons et non pour les embryoïdes).
La création d'un statut spécifique pour les embryoïdes pourrait nécessiter de définir ces modèles dans la loi, ce qui pourrait être compliqué par l'absence de définition de l'embryon dans les textes actuels. À noter que le législateur a par exemple défini la notion d'iPSC dans la loi, comme « des cellules qui ne proviennent pas d'un embryon et qui sont capables de se multiplier indéfiniment ainsi que de se différencier en tous les types de cellules qui composent l'organisme »744(*).
Recommandation 59 : Ne pas créer de statut réglementaire spécifique pour la recherche sur les embryoïdes, et continuer d'appliquer à ces modèles la législation concernant la recherche sur les cellules souches embryonnaires humaines et les cellules souches pluripotentes induites, suffisante à ce jour
* 734 Agence de la biomédecine, « Modèle de dossier d'importation ou exportation de cellules souches embryonnaires humaines à des fins de recherche », 4 février 2022, https://www.agence-biomedecine.fr/fr/recherche-sur-l-embryon/modele-de-dossier-importation-ou-exportation-de-cellules-souches-embryonnaires-humaines-a-des-fins-de-recherche
* 735 National Institute of Health, « NIH Human Embryonic Stem Cell Registry », https://stemcells.nih.gov/registry/eligible-to-use-lines
* 736 UK Research and Innovation, UK stem cell line registry, 19 janvier 2022, https://www.ukri.org/publications/uk-stem-cell-line-registry/
* 737 Agence de la biomédecine, Avis du conseil d'orientation : les modèles embryonnaires, 2023.
* 738 Article L. 2151-6 du code de la santé publique.
* 739 Agence de la biomédecine, Les embryoïdes : des modèles à la frontière des sciences et de l'éthique, op. cit.
*
740 Cambridge Reproduction, Code of practice
for the generation and use of human stem cell-based embryo models, 2024,
https://www.repro.cam.ac.uk/sites/default/files/240704_scbem_code_of_practice.pdf
* 741 Nuffield Council on Bioethics, Human stem cell-based embryo models: A review of ethical and governance questions, 2024, https://cdn.nuffieldbioethics.org/wp-content/uploads/NCOB-SCBEM-Full-Report-Final.pdf
* 742 Internation Society for Stem Cell Research, Guidelines for Stem Cell Research and Clinical Translation, op. cit.
* 743 Agence de la biomédecine, Les embryoïdes : des modèles à la frontière des sciences et de l'éthique, op. cit.
* 744 Article L. 2151-7 du code de la santé publique.